Шизофрения, резистентная к антипсихотической терапии (психопатологические особенности, возможности преодоления резистентности)

  • Кайдан Мария Андреевна
  • Шизофрения, резистентная к антипсихотической терапии (психопатологические особенности, возможности преодоления резистентности)
  • 3.1.17 -"Психиатрия и наркология"
  • (медицинские науки)
  • 24.1.188.01
  • Федеральное государственное бюджетное научное учреждение
  • "Научный центр психического здоровья"
  • 115522 Москва, Каширское шоссе, 34
  • Телефон диссертационного совета: (495) 109-03-69
  • e-mail: dissovet@ncpz.ru
  • Дата защиты диссертации – 02 июня 2025 г.
  • Дата размещения диссертации
  • на официальном сайте ФГБНУ НЦПЗ – 09 марта 2025 г.
  • https://ncpz.ru/cond/2/diss/ 2025/308
  • На правах рукописи

 

 

 

КАЙДАН
Мария Андреевна 

ШИЗОФРЕНИЯ, РЕЗИСТЕНТНАЯ К АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ)

3.1.17 — Психиатрия и наркология (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва — 2025

Работа выполнена в государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Психиатрическая клиническая больница № 1 имени Н. А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Костюк Георгий Петрович

Официальные оппоненты:

Петрова Наталия Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» (СПбГУ), кафедра психиатрии и наркологии, заведующая

Цукарзи Эдуард Эдуардович – кандидат медицинских наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделение интенсивной терапии и нелекарственных методов лечения, руководитель

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «__» июня 2025 г. в 11:00 на заседании диссертационного совета 24.1.188.01 в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научный центр психического здоровья» по адресу: 115522, Москва, Каширское шоссе, дом 34.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научный центр психического здоровья» http://www.ncpz.ru.

Автореферат разослан «___» апреля 2025 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук Никифорова Ирина Юрьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Проблема резистентной шизофрении является одной из самых обсуждаемых и актуальных в психиатрии (Diniz A. E. et al., 2023; Howes O. D. et al., 2022; Zheng S. et al., 2022; Gannon L. et al., 2023; Luykx J. J. et al., 2023; Fonseca de Freitas D. et al., 2022; Дудина А. Н. и соавт., 2024; Помыткин А. Н. и соавт., 2021). Критерии резистентности изменяются и дорабатываются, однако неизменным остается положение о стойкости выраженной симптоматики на фоне адекватной терапии при условии правильно установленного диагноза шизофрении (Howes O. D., 2018; Мосолов С. Н., 2002; Farooq S. et al., 2013; National Collaborating Centre for Mental Health (UK), 2014; American Psychiatric Association, 2020; Lee J. et al., 2015; Chouinard G. et al., 2017; Demjaha A. et al., 2017; Takeuchi H. et al., 2019). Распространенность резистентности при шизофрении достигает 75 % (Conley R. R. et al., 1998) и составляет 30 % случаев от числа первичных пациентов (Siskind D. et al., 2022), поступающих в психиатрический стационар. У таких пациентов наблюдается быстро формирующаяся социально-трудовая дезадаптация с высоким уровнем инвалидизации (Iasevoli F. et al., 2016; Мосолов С. Н., 2002).

Различный характер терапевтического ответа при резистентной шизофрении обусловлен как фенотипической, так и генотипической гетерогенностью (Kim E. and Kim O., 2017). Анализ клинической структуры резистентности создает предпосылки для уточнения уже существующих классификаций и является основной отправной точкой для формирования стратегий преодоления резистентности (Оленева Е. В., 2010; Голубев С. А., Каледа В. Г., 2020).

Исследования однонуклеотидных полиморфизмов генов, которые связаны с особенностями ответа на антипсихотическую терапию, также могут выявить маркеры шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, и помочь в выборе наиболее эффективного лекарственного препарата или нелекарственных методов биологической терапии (Sagud M. et al., 2018; Vita A. et al., 2019; Osmanova D. Z. et al., 2018; Незнанов Н. Г. и соавт., 2022; Сосин Д. Н., 2019).

Степень разработанности темы исследования. О связи резистентности с особенностями клинической картины шизофрении писал еще А. В. Снежневский (Снежневский А. В., 1969), называя «условно резистентными» особенно неблагоприятные формы — гебефреническую, злокачественную юношескую, кататоническую. Современные авторы рассматривают резистентную шизофрению как обособленную клиническую группу со сформированным устойчивым определением — терапевтически резистентная шизофрения (treatment-resistant schizophrenia), а также с четкими критериями, связанными исключительно с ответом на антипсихотическую терапию, но не с клиническими особенностями состояния (Howes O. D. et al., 2017; Kane J. et al., 2019; Rubio J. M. et al., 2023; Suzuki T. et al., 2012). Лишь некоторые работы указывают на необходимость учета психопатологической структуры при разработке методик диагностики и преодоления резистентности (Оленева Е. В., 2010; Barone A. et al., 2022; Помыткин А. Н., 2023; van Hooijdonk C. F. M. et al., 2023; Fonseca de Freitas D. et al., 2022; Kadra-Scalzo G. et al., 2022; Hajj A. et al., 2019).

Проведенные генетические исследования по поиску предикторов развития резистентной шизофрении дают противоречивые и неоднозначные результаты на немногочисленных или неоднородных выборках (Lahdelma L. et al., 1998; Zhang J. P. et al., 2013; Yan P. et al., 2022; Wang Y. et al., 2023): при сравнении респондеров (от англ. responders — «реагирующий») и резистентных больных (Anttila S. et al., 2005) различий между группами не было, в то время как другие авторы (Krebs M. O. et al., 2000; Anttila S. et al., 2007; Peñas-Lledó E. M. et al., 2007) обнаружили значимые отличия при исследовании одних и тех же полиморфизмов генов.

Используемые методы преодоления резистентности (монотерапия клозапином, аугментация другим антипсихотиком или электросудорожная терапия) имеют ряд побочных эффектов, а также ограничений (Мосолов С. Н. и соавт., 2014; Алфимов П. В. и соавт., 2013), что указывает на необходимость изучения альтернативных методов терапии. Убедительную эффективность показал метод транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) при негативных симптомах шизофрении, вербальных галлюцинациях, резистентных депрессиях (Масленников Н. В. и соавт., 2017; Цукарзи Э. Э., 2023), однако данных об эффективности применения ТМС при резистентных нарушениях мышления и поведенческих расстройствах крайне мало (Chauhan P. et al., 2021; Demirtas-Tatlidede А. et al., 2010; Wang L. et al., 2022).

Таким образом, объединение анализа клинической структуры резистентной шизофрении с генетическими методами исследования (Ward E. T. et al., 2019; Сосин Д. Н., 2019), а также современными нелекарственными методами терапии является актуальным и перспективным направлением для изучения в рамках персонализированной психиатрии (Карпенко О. А., 2018; Насырова Р. Ф. и соавт., 2018; Незнанов Н. Г. и соавт., 2022).

Цель исследования — определить клинические варианты резистентной к антипсихотическому лечению шизофрении и оценить эффективность метода ТМС для преодоления терапевтической резистентности.

Задачи исследования:

  1. На основе анализа эффективности антипсихотической психофармакотерапии определить распространенность терапевтической резистентности среди больных шизофренией по данным стационарного лечения.
  2. Провести сравнительный анализ и дать характеристику социодемографических и клинико-динамических, молекулярно-генетических показателей пациентов с явлениями резистентности
    к психофармакотерапии и без резистентности.
  3. Охарактеризовать психопатологическую структуру резистентной
    к антипсихотической терапии шизофрении и провести ее клинико-психопатологическую дифференциацию.
  4. Оценить эффективность ТМС головного мозга для преодоления резистентности у пациентов с различными клиническими вариантами.

Научная новизна исследования. Анализ психопатологической структуры резистентной шизофрении и сформулированная клиническая дифференциация формируются в современной парадигме персонализированной психиатрии (Карпенко О. А., 2018; Незнанов Н. Г. и соавт., 2022). Так, резистентная шизофрения характеризуется не только по патогенезу развития резистентности (первичная, вторичная, псевдорезистентность) (Мосолов С. Н., 2002) или связи с лекарственным фактором — необходимостью назначения клозапина с выделением ультрарезистентной формы шизофрении (Campana M. et al., 2021), но также и по клиническим проявлениям. Впервые предложена клиническая дифференциация шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, основанная, в отличие от предшествующих (Авруцкий Г. Я. и Недува А. А., 1988, Мосолов С. Н., 2002; Leonhard K. and Beckmann H., 1979; Kane J., 1988; Barnes T. R. E. and Schizophrenia Consensus Group of British Association for Psychopharmacology, 2011; Howes O. D. et al., 2017), на преобладании в клинической картине нарушений в определенной сфере психической деятельности. Выделены и описаны 3 клинических варианта резистентной шизофрении: параноидная шизофрения с преобладанием бредовых расстройств, кататоническая шизофрения с преобладанием онейроидного помрачения сознания, гебефреническая шизофрения с преобладанием агрессивного поведения. Доказана значимость, в отличие от предшествующих исследований (Krebs M. O. et al., 1998; Goldberger C. et al., 2005; Anttila S. et al., 2005), генотипа С/Т полиморфизма rs6265 гена BDNF. Разработана с учетом полученных результатов и на основании созданной клинической дифференциации оптимальная стратегия преодоления резистентности к антипсихотикам у пациентов с кататоническими нарушениями с помощью ТМС.

Теоретическая и практическая значимость исследования. В настоящем исследовании решена актуальная для клинической психиатрии задача изучения психопатологической структуры шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, с разработкой методов диагностики и терапии. Теоретическая значимость настоящего исследования определяется подробным анализом клинической картины резистентной шизофрении на основании нарушений в различных сферах психической деятельности; созданием клинических вариантов шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, учитывающей не только фактор неэффективности антипсихотической терапии, но также и психопатологическую структуру; получением новых данных об эффективности применения ТМС у пациентов с резистентностью. Практическая значимость исследования представлена разработкой клинической дифференциации резистентной шизофрении, помогающей врачам-психиатрам при дифференциально-диагностическом поиске в рамках стационарного или амбулаторного звена психиатрической службы и при определении клинического и социального прогноза данного контингента пациентов, а также при выборе оптимальных стратегий терапии с учетом нелекарственных методов (ТМС). Полученные результаты могут быть использованы в подготовке врачей, проходящих обучение в области психиатрии в рамках ординатуры и послевузовского образования. Создание клинической дифференциации позволит определять динамику и прогноз шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, а также выбирать оптимальный метод терапии с учетом возможностей ТМС пациентов с резистентными кататоническими нарушениями.

Методология и методы исследования. Настоящее исследование выполнено в Научно-клиническом-исследовательском центре нейропсихиатрии ГБУЗ «ПКБ № 1 ДЗМ» (главный врач и руководитель центра — доктор медицинских наук, профессор Г. П. Костюк) в период с 2019 по 2023 г. Всего в исследование включено 264 пациента, проходивших лечение в стационарных отделениях ГБУЗ «ПКБ № 1 ДЗМ» с диагнозом «шизофрения» (F20.0, F20.1, F20.2 по МКБ-10).

Критерии включения: диагноз «шизофрения» (F20.0, F20.1, F20.2 по МКБ-10); острое психотическое состояние, по поводу которого проводилось стационарное лечение; отсутствие тяжелых или декомпенсированных соматических и неврологических заболеваний; возраст от 18 до 60 лет включительно; подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: зависимость от психоактивных веществ, в том числе алкогольная зависимость; беременность или период лактации; отказ от участия в исследовании на любом этапе его проведения.

Для решения задач настоящей работы использовались следующие методы: клинико-психопатологический, клинико-катамнестический, психометрический (PANSS, МКБ-11, BFCRS), генетический, ТМС, статистический.

Дизайн исследования, направленный на решение поставленных задач, предусматривал формирование нескольких выборок (исследовательской, клинической, катамнестической).

На первом этапе была сформирована исследовательская выборка, в которую вошли 264 пациента (138 мужчин и 126 женщин, средний возраст — 32,4±8,1 года). Проведена оценка их текущего психического состояния и уточнение анамнестических данных. Выборку составили пациенты с параноидной, кататонической, гебефренической формами шизофрении.

На втором этапе проводилась оценка эффективности, получаемой в течение 6 недель психофармакотерапии у пациентов исследовательской выборки. В исследовании были использованы адаптированные критерии, предложенные в 2017 г. рабочей группой по резистентности (Treatment-Resistant Schizophrenia Working Group — TRRIP) (Howes O. D. et al., 2017) и World Federation of Societies of Biological Psychiatry Guidelines (Hasan A. et al., 2012): средний уровень тяжести симптомов, оцениваемый по стандартизованным шкалам; минимум 6 недель приема антипсихотиков в дозировках от 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте (может быть использовано несколько схем терапии); минимум 2 различных антипсихотика в схеме терапии (не обязательно разных классов); оценка эффективности антипсихотиков спустя каждые 2 недели приема препарата в терапевтической дозировке.

Для оценки эффективности антипсихотической терапии у всех пациентов, включенных в исследование, принят ожидаемый порог снижения общего числа баллов PANSS на 25 % в течение первых 6 недель с момента начала лечения (Leucht S., 2014).

Исследовательская выборка была стратифицирована в ходе лонгитюдного наблюдения на 2 группы:

  • группа I (резистентные — клиническая выборка) — 112пациентов (68 мужчин и 44 женщины; средний возраст — 34,2±9,8 года), у которых антипсихотическая терапия в адекватных дозировках (≥600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте) была неэффективна в течение 6 недель и в анамнезе было указание на неэффективность как минимум 1 курса антипсихотической терапии (по данным архивных историй болезни);
  • группа II (респондеры) — 152 пациента (70 мужчин и 82 женщины; средний возраст — 31,0±8,7 года), у которых антипсихотическая терапия в адекватных дозировках была эффективна в течение 6 недель и в анамнезе не было указаний на неэффективность антипсихотической терапии в прошлом (по данным архивных историй болезни).

На третьем этапе клиническая группа была дифференцирована на 3 подгруппы в соответствии с преобладанием нарушений в определенной сфере психической деятельности.

Четвертый этап предполагал катамнестическое наблюдение за резистентными пациентами в течение 18 месяцев и проведение сравнительного исследования эффективности терапии методом ТМС для преодоления резистентности. Оценку эффективности ТМС проводили по следующим критериям: терапевтический ответ расценивали как положительный при редукции отдельных баллов по шкале PANSS на 25 % от первоначальной; дополнительно анализировали динамику редукции баллов по «Шкале оценки кататонии Буша–Фрэнсиса» (The Bush–Francis Catatonia Rating Scale — BFCRS). Достижение симптоматической ремиссии определяли как почти полную редукцию выраженности симптоматики (со снижением баллов по шкале PANSS до уровня ≤3 баллов).

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации по вопросам медицинской этики с соблюдением прав, интересов и личного достоинства участников. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «ПКБ № 1 ДЗМ» (протокол № 2 от 28 октября 2020 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Пациенты, страдающие шизофренией, резистентной к антипсихотической терапии, составляют значительное число в структуре госпитализированного пула пациентов, характеризуются тяжелым течением заболевания и более выраженным уровнем социальной дезадаптации; их терапевтические протоколы включают использование нескольких антипсихотиков в высоких среднесуточных дозировках.
  2. Шизофрения, резистентная к антипсихотической терапии, психопатологически гетерогенна, а особенности доминирующего симптомокомплекса позволяют выделить ее клинические варианты: параноидная шизофрения с преобладанием бредообразования, кататоническая шизофрения с преобладанием онейроидного помрачения сознания, гебефреническая шизофрения с преобладанием агрессивного поведения.
  3. У пациентов, страдающих резистентной к антипсихотической терапии шизофрении, выявлены значимые ассоциации с однонуклеотидным полиморфизмом rs6265 гена BDNF.
  4. Для преодоления терапевтической резистентности ТМС головного мозга наиболее эффективна в отношении кататонических нарушений.

Степень достоверности результатов исследования. Достоверность клинической части исследования обоснована выбором оптимальных критериев включения и дифференциации, использованием стандартизированных рейтинговых шкал, позволяющих минимизировать методологические неточности, а также достаточным объемом анализируемого материала.

Достоверность лабораторной части настоящей работы основана на достаточном объеме биологического материала, исследованном на оборудовании, которое соответствует международным стандартам и имеет необходимую сертификацию на территории Российской Федерации.

Результаты проведенного исследования полностью соответствуют специальности 3.1.17 — «Психиатрия и наркология» (медицинские науки).

Основные положения диссертации были представлены на 28-м Европейском конгрессе психиатрии (28th European Congress of Psychiatry), (4–7 июля 2020 г., Мадрид, Испания); научно-практической конференции с международным участием «Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы» (16 ноября 2020 г., Москва); научно-практической конференции с международным участием «Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы» (1 ноября 2021 г., Москва); V Всероссийской (с международным участием) научной конференции молодых ученых «Будущее нейронаук» в рамках нейрофорума «Neuro Week Kazan — 2022» (7 февраля 2022 г., Казань); научно-практической конференции с международным участием «Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы» (31 октября 2022 г., Москва); 31-м Европейском конгрессе психиатрии (31th European Congress of Psychiatry) (25–28 марта 2023 г., Париж, Франция); III Международной школе молодых ученых по персонализированной психиатрии, наркологии и неврологии имени академика РАН Вячеслава Викторовича Новицкого (27 мая 2023 г., Санкт-Петербург).

Личный вклад автора. Автором лично были выполнены все этапы исследования: разработан его дизайн, определены цель и задачи, проведены анализ актуальной научной литературы, сбор и анализ материала, обработка данных и их статистический анализ. Автором были сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлены к публикации результаты по теме исследования. Полученные результаты были оформлены автором в виде диссертационной работы.

Апробация диссертации состоялась 12 июня 2024 г. на Ученом совете ГБУЗ «ПКБ № 1 ДЗМ».

Внедрение результатов исследования. Результаты настоящего научного исследования внедрены в лечебную работу в отделениях ГБУЗ «ПКБ №1 ДЗМ», ГБУЗ «ПКБ №5 ДЗМ», ГБУЗ «ПКБ №13 ДЗМ», а также филиалах ГБУЗ «ПКБ №4 ДЗМ» «ПНД №8» и «ПНД №9».

Публикации результатов исследования. Основные положения диссертационной работы, результаты и выводы отражены в 11 публикациях, которые были изданы в журналах, индексируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus. Из них 3 научные публикации опубликованы в рецензированных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 153 страницах текста (основной текст — на 116 страницах) и содержит введение, 4 главы, заключение, выводы, список цитированной литературы из 296 источников (в том числе 42 отечественных), а также 8 рисунков, 21 таблицу и 3 клинических наблюдения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенного исследования было установлено, что неравномерность распределения клинических симптомокомплексов в психопатологической структуре шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, позволяет подтвердить предположение о ее гетерогенности. При сопоставлении клинической картины с объективными данными психометрических инструментов верифицированы психопатологические характеристики, отражающие превалирование нарушений в определенной сфере психической деятельности:

  • клинический вариант параноидной шизофрении с преобладанием бредовых расстройств;
  • клинический вариант кататонической шизофрении с преобладанием онейроидного помрачения сознания;
  • клинический вариант гебефренической шизофрении с преобладанием агрессивного поведения.

Для пациентов клинического варианта параноидной шизофрении (48 пациентов: 27 мужчин и 21 женщина; средний возраст — 35,6±7,4 года) на первый план выступают признаки дезорганизации мышления с нарушением упорядоченности мыслей, достигающим степени инкогерентности с непониманием смысла простых инструкций (Andreasen N. C. et al., 1979). Признаки нарушения мышления наблюдаются у пациентов этого клинического варианта задолго до манифестного психоза, в течение жизни и на фоне стрессовых факторов явления нарушения мышления нарастают и становятся пусковым механизмом бредообразования. Внимание пациентов фокусируется на незначительных нюансах, кажущихся угрожающими на фоне тревожного напряжения, что запускает расширение и систематизацию бредовых интерпретаций и умозаключений. Манифестирует расстройство с явлений фантастического бреда со систематизированной фабулой преследования, сопряженной с псевдогаллюцинациями и дереализацией. У данных пациентов наблюдается известный феномен бредового озарения при переходе от интерпретативного бреда к парафренному, когда они как будто бы «припоминают важные обстоятельства» или «складывают пазл этой загадки». На протяжении всего течения болезни, которое зачастую имеет непрерывный характер (62,5 %), в клинической картине превалируют бредовые расстройства. При оценке психометрических показателей с помощью шкалы PANSS обнаружено, что эти пациенты статистически значимо (p<0,001) отличаются степенью выраженности позитивной симптоматики (средняя сумма баллов PANSS-P — 31,7±3,1 балла; P-1 «Бред» — 5,9±0,6 балла; Р-2 «Концептуальная дезорганизация» — 5,9±1,6 балла; Р-3 «Галлюцинаторное поведение» — 6,0±0,3 балла) и общих психопатологических симптомов, созвучных психотическим проявлениям подшкалы PANSS-G (G-4 «Напряжение» — 5,5±0,6 балла; G-9 «Мысли с необычным содержанием» — 5,0±0,8 балла). По мере течения шизофрении и нарастания симптомов нарушения мышления становятся более разнообразными, объединяя смежные симптомы, условно дифференцируемые на позитивные (в виде паралогичности и непоследовательности речи) и негативные (в виде обеднения словарного запаса и замедления речи), феноменологически близкие к явлениям снижения экспрессии речи. Негативные симптомы, формирующееся на фоне резистентности симптоматики к антипсихотическим препаратам, отличаются дезинтеграцией всех процессов и, как следствие, распадом целостности эмоционально-волевой сферы (Вовин Р. Я., 1991), что приводит к снижению уровня влечений, ограничению круга интересов, выраженной эмоциональной неадекватности с невозможностью когнитивного контроля проявления эмоций и поведения.

У 34 пациентов (23 мужчины и 11 женщин; средний возраст — 30,1±8,0 года) с клиническим вариантомкататонической шизофрении на первый план в клинической картине выступают психомоторные нарушения, представляющие собой субсиндромальную кататоническую симптоматику (брадикинетические проявления субступора, мутизма, стереотипий и негативизма и т. д.). При клинико-анамнестическом анализе преморбида пациентов с психомоторными нарушениями обращают на себя внимание перинатальная патология и моторные нарушения в младенческом периоде в большинстве случаев (73,5 %), а также двигательные аномалии в виде неловкости, неуклюжести, моторного инфантилизма в детском возрасте. В подростковом возрасте отмечаются явления субступорозной брадикинезии с периодами недифференцированной гипотимии с ангедонией (либо малоспецифические нестойкие идеи отношения, тревожно-фобические феномены в других наблюдениях), которые персистируют в течение нескольких лет. Характерной чертой манифестного психоза является развитие ургентного психотического состояния в виде острого приступа онейроидной кататонии (80 %) или ступорозной люцидной кататонии (20 %), которая постепенно уступает место несистематизированным, отрывочным бредовым идеям с трудностью выявления обманов восприятия либо в силу негативизма, либо вследствие диссимуляции этих симптомов по бредовым мотивам. Степень выраженности позитивных симптомов при оценке состояния с помощью психометрических инструментов (шкала PANSS) значимо отличается от таковой при оценке у пациентов других клинических вариантов (p<0,005) (сумма баллов по подшкале PANSS-P — 31,3±3,6; Р-3 «Галлюцинаторное поведение» — 5,2±1,0; Р-4 «Возбуждение» — 4,8±0,9), поскольку все вышеперечисленные пункты свойственны онейроидному помрачению сознания при кататонии. Также стоит отметить наличие симптомов кататонии, сгруппированных в PANSS по другим регистрам (N-7 «Стереотипность мышления» — 4,6±0,5; G-5 «Мaнepность и поза» — 4,1±1,2; G-7 «Двигательная заторможенность» — 4,2±1,0; G-14 «Недостаточный контроль импульсивности» — 4,8±0,9). Ожидаемо у пациентов с клиническим вариантом резистентной кататонической шизофрении с психомоторными нарушениями средней и тяжелой степени обнаруживается весь спектр симптомов шкалы BFCRS (общий балл — 22,5±10,1). В ходе течения заболевания полной редукции позитивной симптоматики не происходит. В периоды амбулаторного наблюдения в клинической картине становятся ключевыми непсихотические формы кататонии, известные по литературе как «малые симптомы кататонии», «кататоноподобные знаки», которые сочетаются с астенической аутизацией и признаками редукции энергетического потенциала, а также заострения характерологических черт с избеганием социальных взаимодействий и снижением уровня функционирования.

Для клинического варианта гебефренической шизофрении (30 пациентов, 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст — 35,8±7,8 года) характерно выраженное эмоциональное оскудение с утратой эмпатии и социальной дезадаптацией, а также грубым и антисоциальным поведением. Состояние не поддается коррекции и представляет собой немотивированную враждебность и беспричинную агрессию по отношению к окружающим при отсутствии способности критически оценивать свое состояние и понимать контекст социальной ситуации. Обращение за специализированной психиатрической помощью происходит задолго до манифестации психотических расстройств, в подростковом возрасте (средний возраст первого обращения за психиатрической помощью — 16,5±4,0 года), что объясняется эпизодами напряженности с немотивированными и неадекватными ситуациям вспышками озлобленности и жестокости. Манифестный приступ отличается медленным формированием фрагментарного несистематизированного персекуторного бреда с редуцированными явлениями синдрома овладения и редким появлением слуховых псевдогаллюцинаций. Фабула персекуторного бреда, нарастающего на фоне отчетливых проявлений нарушений в поведении, может быть любой (преследования или отравления, иного происхождения, реже ипохондрического содержания), но, как правило, она включает только хорошо знакомых людей, чаще всего ближайших родственников, на которых и фокусируется агрессивная озлобленность. Такая особенность известна в психиатрии как феномен бреда семейной ненависти, который сопоставим с гиперболизированными патохарактерологическими аномалиями и относится к бреду поступков, исходя из определения бреда как «отчуждения или отклонения от общества». При психометрической оценке с помощью шкалы PANSS в период обострения психотической симптоматики значимо отличалась (p<0,005) выраженность негативной симптоматики от таковой при нарушениях других клинических вариантов как по суммарному баллу PANSS-N (34,1±4,0), так и по каждому пункту этой подшкалы (N-1 «Уплощение аффекта» — 5,0±0,5; N-2 «Эмоциональная отстраненность» — 6,0±2,0; N-3 «Недостаточный раппорт» — 4,7±0,7; N-4 «Пассивно-апатический социальный уход» — 5,1±0,6; N-5 «Трудности в абстрактном мышлении» — 5,0±0,5; N-6 «Недостаток спонтанности и плавности беседы» — 5,0±0,4; N-7 «Стереотипность мышления» — 5,1±0,4). Статистически значимо выделяются некоторые общие психопатологические признаки (G-4 «Напряжение» — 5,2±0,6; G-5 «Мaнepность и поза» — 4,3±0,8; G-13 «Волевые нарушения» — 5,0±0,5; G-14 «Недостаточный контроль импульсивности» — 5,0±1,1), которые отражают нарушение социальных когниций. При прогрессировании заболевания на первый план выходят выраженные негативные симптомы с дисбулическими расстройствами и ослаблением устойчивости волевого напряжения с дезинтеграцией эмоционально-волевой сферы и глубоким снижением уровня функционирования. Это приводит к снижению качества повседневной жизни, утрате способности устанавливать и поддерживать связи с окружающими.

Таким образом, предложен пересмотр определения шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, с уходом от рассмотрения исключительно позитивной симптоматики в качестве основного критерия диагностики и включением в классификацию других доменов психопатологии: нарушение мышления, кататонических нарушений и нарушения поведения.

По результатам генетического исследования обнаружена значимая ассоциация с риском развития резистентности для гомозигот (С/Т) в рецессивной модели (р=0,034) и для гетерозигот (С/Т) в кодоминантной модели (р=0,033) полиморфизма rs6265 гена BDNF. Закону Харди–Ваенберга соответствовало распределение всех изучаемых генотипов (p=0,18).

Полученные данные о эффективности применения ТМС при шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии и предложен протокол высокочастотной неинвазивной интервенции в области левой ДЛПФК. Установлена безопасность разработанного протокола и целесообразность его применения в качестве аугментации лекарственной терапии с эффективностью относительно редукции выраженности кататонических нарушений, являющихся важной частью клинических проявлений клинических вариантов шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии. Обнаружены значимые различия (p<0,05) результатов психометрической оценки по шкалам PANSS и BFCRS между терапевтической группой «ТМС» (группа I) и группой сравнения «Без ТМС» (группа II). В частности, у пациентов, получавших терапию методом ТМС, наблюдается значимое уменьшение выраженности тревоги (G2) (p<0,001), напряжения (G4) (p<0,001) и двигательных нарушений (G7) (p<0,001), которые редуцировались на 49 %. Также важно сказать о повышении концентрации внимания (G11) (p<0,001) в данной группе и о снижении уровня концептуальной дезорганизации (P2) (p<0,001).

Дополнительно был сделан вывод о том, что пациенты с гебефренической формой обладают наиболее неблагоприятным течением заболевания как с точки зрения клинических проявлений (выраженные эмоционально-волевые нарушения с антисоциальным, опасным для окружающих поведением), так и со стороны терапевтических и реабилитационных мероприятий (нарушение предписаний врача и дисциплины, отказ от участия в терапевтических мероприятиях), что подчеркивает необходимость более внимательного и тщательного наблюдения за этой группой пациентов, а также учета особенностей этого клинического варианта при выборе стратегий терапии.

В соответствии с полученными в настоящей работе результатами клинических и генетических исследований представляется возможным рассматривать полиморфизм rs6265 гена BDNF как маркер риска развития резистентности, а комбинированное лечение (ТМС и стандартная психофармакотерапия) — как метод преодоления резистентности у пациентов с резистентными психомоторными нарушениями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, позволяют сформулировать следующие выводы:

  1. Среди пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом «шизофрения», 42 % проявляют резистентность к стандартной антипсихотической терапии. Пациенты с резистентностью к антипсихотической терапии характеризуются дебютом заболевания в более раннем возрасте (начало продромальной стадии в среднем в 19,2 года), более продолжительным периодом нелеченого психоза (15±13,9 дня), равно как и большей общей продолжительностью заболевания (15±9,4 года) по сравнению с пациентами без явлений резистентности (23,1 года, 5,0±2,8 дня, 7,9±5,4 года соответственно). Социальный статус резистентных пациентов отличается высоким уровнем безработицы (81,2 %) и инвалидности (60,7 %) по сравнению с пациентами, реагирующими на терапию антипсихотиками (65,1 % и 34,2 % соответственно).
  2. При анализе психопатологической структуры резистентной шизофрении обнаружена ее клиническая гетерогенность и выделены клинические варианты: параноидная шизофрения с преобладанием бредовых расстройств (43 %), кататоническая шизофрения с преобладанием онейроидного помрачения сознания (30 %) и гебефреническая шизофрения с преобладанием агрессивного поведения (27 %).

2.1. Пациенты с параноидной шизофренией клинически характеризуются нарастанием признаков дезорганизации мышления задолго до манифестного психоза, которые становятся пусковым механизмом бредообразования, в будущем приобретающего хронический (резистентный) характер.

2.2. У пациентов с кататонической шизофренией отличительной чертой является перинатальная патология и двигательные аномалии в виде неловкости, неуклюжести, моторного инфантилизма в раннем возрасте (88 % в случае резистентных пациентов и 18 % среди респондеров), а также характерная астенизация и малоспецифические персистирующие нестойкие идеи отношения, тревожно-фобические феномены в продромальной фазе, которые после манифестного психоза приводят к аутизации, сочетающей признаки редукции энергетического потенциала, что становится мотивом избегания социальных взаимодействий и приводит к снижению уровня функционирования.

2.3. У пациентов с гебефренической шизофренией в клинической картине превалирует грубый эмоционально-волевой дефект со склонностью к импульсивному, агрессивному поведению без учета последствий, продуктивная симптоматика выражена в виде фрагментарного несистематизированного бреда с редуцированными явлениями синдрома овладения и редким появлением слуховых псевдогаллюцинаций.

  1. Обнаружена значимая ассоциация (p=0,033) явлений резистентности и полиморфизма rs6265 гена BDNF, который может служить новым диагностическим маркером шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии.
  2. Использование метода ТМС для аугментации стандартных протоколов психофармакотерапии с целью преодоления терапевтической резистентности продемонстрировало эффективность в отношении кататонических симптомов, что подтверждается значимым снижением выраженности двигательных нарушений по шкале кататонии BFCRS (средний балл до лечения — 9,1±6,9 и после лечения — 3,6±2,8) в группе пациентов, проходивших курс лечения с помощью ТМС.

Практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы.

На основании полученных в работе данных сформулированы следующие рекомендации для практического использования в клинической практике:

  1. Пациенты с ранним дебютом психического заболевания, безработных и с инвалидностью, частыми госпитализациями и более длительным лечением в стационаре при назначении высоких дозировок антипсихотиков являются группой риской для развития резистентной шизофрении.
  2. Анализ психопатологической структуры шизофрении, резистентной к антипсихотической терапии, проведенный в настоящем исследовании, поможет при возникающем дифференциально-диагностическом поиске в рамках стационарного или амбулаторного наблюдения для подбора оптимальных стратегий лечения. Среди представленных клинических вариантов наименее благоприятным относительно течения и исхода заболевания представляется клинический вариант гебефренической шизофрении с преобладанием агрессивного поведения в связи
    с выраженной социальной дезадаптацией, невозможностью трудовой деятельности, агрессивными тенденциями с импульсивностью без учета последствий. При формировании стратегий терапии у данной группы пациентов необходимо учитывать их низкую комплаентность, склонность к нарушению режима лечения и отказ от реабилитационных мероприятий.
  3. Обнаруженная ассоциация полиморфизма rs6265 гена BDNF с риском развития резистентности представляет практический интерес, однако нуждается в дополнительных исследованиях на больших выборках, после чего может стать важным элементом ранней диагностики и прогнозирования явлений резистентности
  4. Метод ТМС в сочетании с антипсихотической терапией для преодоления резистентных психомоторных нарушений показал эффективность и является целесообразным для применения врачами-психиатрами в клинической практике.

Перспективным для дальнейшей работы представляется проведение сравнительного исследования клинических вариантов резистентной шизофрении на большей выборке пациентов для определения генетических маркеров, в том числе и оценка активности цитохромов печени и определение скорости метаболизма у каждого из клинических вариантов. Также, интересным представляется сравнительное исследование различных протоколов ТМС в отношении преодоления резистентности для возможности выбора оптимального или разработки индивидуального протокола для резистентных пациентов с учетом их клинических особенностей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК

  1. Кайдан, М.А. Связь между воспалением, когнитивными нарушениями и данными нейровизуализации при шизофрении / В.Л.Ушаков, И.К. Малашенкова, Г.П. Костюк, Н.В.Захарова, С.А. Крынский, С.И.Карташов, Д.П.Огурцов, М.А.Кайдан, Л.В.Бравве, Н.А.Хайлов, Е.И.Чекулаева, Н.А.Дидковский // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — — Т. 120, № 11. — С. 70-78.
  2. Кайдан, М. А. Опыт фармакогенетического тестирования при лечении антипсихотиками / М. А. Кайдан, Н. В. Захарова // Психиатрия. — 2022. — Т. 20, № 2–3. — С. 68–69.
  3. Кайдан, М. А. Поиск ассоциации полиморфизмов rs6280 гена DRD3, rs4680 гена COMT, rs6265 гена BDNF с шизофренией, резистентной к антипсихотической терапии, в российской популяции / М. А. Кайдан, Н. В. Захарова, Я. А. Зоркина, Г. П. Костюк // Психиатрия. — 2023. — Т. 21, № 7. — С. 14–23. DOI: 30629/2618-6667-2023-21-7-14-23.

Статьи в других периодических изданиях, тезисы, представленные на конференциях:

  1. Kaydan, M. Personalized approach to therapy with antidepressants and antipsychotics / M. Kaydan, N. Zakharova, G. Kostyuk, V. Ilinsky // The 28th European Congress of Psychiatry (Madrid, Spain, 4–7 July 2020) // European Psychiatry. 2020. Vol. 63, No S1. P. S213. DOI: 10.1192/j.eurpsy.2020.5.
  2. Кайдан, М. А. Эффективность транскраниальной магнитной стимуляции при лечении резидуальной кататонии / М. А. Кайдан, Н. В. Захарова, Г. Ш. Мамедова, М. А. Шкуринова // Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы: Сб. материалов науч.-практ. онлайн-конференции (Москва, 1 ноября 2021 г.) / Под ред. Г. П. Костюка. М., 2022. С. 47–52.
  3. Кайдан, М. А. Катамнестический анализ фармакогенетического тестирования при шизофрении / М. А. Кайдан, Н. В. Захарова // Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы: Сб. материалов науч.-практ. онлайн-конференции (Москва, 1 ноября 2021 г.) / Под ред. Г. П. Костюка. М., 2022. С. 29–32.
  4. Кайдан, М. А. Генетические особенности пациентов с кататонией / М. А. Кайдан, Н. В. Захарова, Л. В. Бравве, Г. Ш. Мамедова, В. В. Ильинский, А. У. Елмуратов, С. М. Расторгуев // Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы и возможные пути решения: Сб. материалов 7-й Всероссийской науч.-практ. конференции с международным участием (Москва, 31 октября 2022 г.) / Под ред. проф. Г. П. Костюка. М.: КДУ; Добросвет, 2023. С. 73–80. DOI: 10.31453/kdu.ru.978-5-7913-1332-4-2023-73-80.
  5. Kaydan, M. Experience of pharmacogenetic testing in the treatment of antipsychotics / M. Kaydan, N. Zakharova // The 31th European Congress of Psychiatry (Paris, France, 25–28 March 2023) // European Psychiatry. 2023. Vol. 66, No S1. P. S1070. DOI: 1192/j.eurpsy.2023.2272.
  6. Kaydan, M. Differential diagnosis of delusional symptoms in schizophrenia: brain tractography data / N.V. Zakharova, G.Sh. Mamedova, L.V. Bravve, M.A. Kaydan, S.I. Kartashov, V.A. Orlov., V.L. Ushakov // Cognitive systems research. — 2023. — Т. 77. — С. 217–225.
  7. Кайдан, М.А. Применение транскраниальной магнитной стимуляции для лечения психомоторных нарушений у пациентов с шизофренией/ М. А. Кайдан, Н. В. Захарова // Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы: Сб. материалов науч.-практ. онлайн-конференции (Москва, 30 октября 2023 г.) / Под ред. Г. П. Костюка. М., 2024. С. 257–262.
  8. Kaydan, M. Application of transcranial magnetic stimulation for the treatment of residual catatonia / M. Kaydan, N. Zakharova // Personalized psychiatry and neurology. — 2024. — Т. 4, № 1. — С. 2–17.
Разделы
Новости