Работа выполнена в Азербайджанском ордена Трудового Красного Знамени Государственном медицинском институте им. Н. Нариманова.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Н. В. Исмаилов Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук И. А. Козлова
доктор медицинских наук Г. С. Маринчева
Ведущая организация — Всесоюзной ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт общей и судебной психиатрии им. проф. Сербского В. П.
Защита   состоится   « 20» мая    1991 г. в  9.30 часов
на заседании специализированного Совета Д 001.30.01 при Всесоюзном научном центре психического здоровья АМН СССР по адресу: Москва, Каширское шоссе, дом 34.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного научного центра психического здоровья АМН СССР.
Автореферат разослан « 02   » апреля   1991 г.
Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук
                                                  Т.М. Лосева

 

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА  РАБОТЫ
Актуальность исследования

          Изучению этиопатогенеза шизофрении посвящены многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов свидетельствующие о значимости как наследственно обусловленных,так и психогенных факторов в возникновении эндогенных психических расстройств (А.В.Снежневский, М.Е.Вартанян, 1983;   Mс Guffln, T.Reich,  1984; F.Schulsinger et al,  1387).
Клинико-генеалогическое исследование шизофрении в инбредной популяции вносит определенный вклад в генетику шизофрении и освещает некоторые аспекты проблемы кровно-родственных браков. Важность этого направления исследования с точки зрения теории и практик отмечали многие исследователи (К.Штерн,1965; Н.П.Бочков, 1978; В.П.Эфроимсон, М.Г Блюмина, 1978; F.Kallman, 1953»  I. Shields, E. Slater, 1956;  Н.Mitsuda,  1967).
Специальным исследованиям по изучению вклада наследственных факторов и влияния инбридинга в возникновении эндогенных психозов, в частности шизофрении, посвящены лишь отдельные публикации, что, видимо, объясняется   немногочисленностью высокоинбредных   популяций   и   их   малодоступностью для проведения исследований с применением на современном уровне клинико-генетического подхода.
Однако результаты исследований, нередко проводимых без учёта клинического полиморфизма шизофрении в инбредных условиях, оказывались противоречивыми и статистически малозначимыми. В некоторых публикациях имеются   данные    о достаточно серьёзной роли инбридинга в возникновении шизофрении (А.Иманов, М.Юрсинова,1975; Г.В.Скобло,1979; K.Chaleby, Т.А.Тuma, 1987), однако в других работах (К.Н.Назаров, И.О.Лукашева, 1974; А.В.Утин. Т.Л.Стерехова, 1983;   Prasad,  I985)    можно найти незначительное влияние   кровного родства родителей на возникновение заболевания. И наконец, имеются исследования, результаты которых указывают на то, что наличие инбридинга

 
Hе  повышает частоту возникновения шизофрении  ( A.H.Ahmed,   1979"; L.Saugstad,  O.Odgard,  1986;  J.L.Karlesson,1988).
Противоречивость литературных данных объясняется рядом факторов и, в первую очередь, различием в диагностических критериях, методологических подходах или кратковременностью исследования. Во всех этих работах, направленных на изучение проблемы инбридинга при шизофрении, не рассматривались непси-хотические расстройства у близких родственников пробандов.
Таким образом, проблема шизофрении и характер семейного отягощения в условиях инбредности до настоящего времени остаётся малоизученной. Актуальность настоящего клинико-генеалогического исследования шизофрении у пробандов, рожденных от кровнородственных браков, создаёт на только теоретическую основу для обоснования концепции преобладания генетических факторов в подверженности шизофреническим психозам, но и определяется необходимостью решения многих практических задач, воз-никающих при исследовании случаев заболевания в инбредных популяция .
Цель и задачи исследования
Цель настоящего исследования - на основе клинико-генети-ческого изучения шизофрении в инбредной популяции получить данные, способствующие более эффективной профилактике шизофрении.
Исходя из цели исследования, поставлены следующие задачи:
-    изучить основные параметры структуры семейного отягощения при шизофрении в инбредной популяции;
-    проанализировать клинические особенности секундарных случаев шизофрении и других расстройств шизофренического спектра в семьях пробандов;
-    определись роль наследственных факторов в подверженности шизофрении в инбредной популяции;   
-    разработать таблицы прогнозирования шизофрении в условиях инбредности;
-    провести анализ сцепления молекулярно-генетического маркера в многодетных инбредных семьях больных шизофренией.
 
Научная новизна и практическая значимость результатов исследования
В результате исследования впервые на клиническом материале инбредных семей показаны особенности характера семейного отягощения больных шизофренией. Установлена повышенная распро- страненность случаев прогредиентных форм шизофрении и аномалий характера (в основном шизоидного круга) среди родственников первой степени родства в семьях пробандов из инбредной популяции по сравнению с контрольной группой. Определены особенности клинической характеристики шизофрении в инбредной попу-ляции, установлены сходства и различия клинических проявлений шизофрении при сопоставлении "семейных" и спорадических случаев с учётом половых различий. Впервые были применены современные генетико-математические методы, что дало возможность определить вклад наследственных факторов в возникновение и проявление шизофрении в данной популяции. Проведен анализ сцепления высокополиморфного маркера ДНК (м s8) хромосомы 5 с наследуемым предполагаемым геном предрасположенности к шизофрении в многодетных инбредных семьях. Выявлен специфичный для многодетных инбредных семей характер социальной адаптации.
Практическая ценность работы. Разработаны научно обоснованные критерии клинического и медико-генетического прогноза в инбредной популяции. Формализация клинических данных позволяет практическому врачу, учитывая клинический полиморфизм шизофрении, описать её клинические проявления и с помощью разработанных таблиц по особенностям манифестации заболевания и с учётом .динамики и характера социальной адаптации больных шизофренией в инбредной популяции прогнозировать уровень негативных расстройств. Полученные в результате настоящего исследования данные представляют практическую ценность для организации медико-генетического консультирования и оказания психопрофилактической помощи лицам, рожденным от кровнородственных браков и имеющих повышенный риск возникновения психических расстройств. Полученные в исследовании данные нашли применение в практической работе медико-генетического кабинета при детском психоневрологическом диспансере и городском психоневрологическом диспансере г.Баку.

Публикация результатов исследования
По теме исследования опубликованы и сданы в печать 4 научные работы, список которых приводится в конце реферата. Основные результаты исследования доложены на 2-ом съезде психиатров, невропатологов и нейрохирургов Азербайджана (Баку, 1988), обсуждены на межкафедральной научной конференции Азгосмединститута им. H.Hapиманова (Баку, 1990) и совместной научной клинической конференции НИИ клинической психиатрии и НИИ профилактической психиатрии ВНЦ психического здоровья АМН СССР (Москва, 1990).

Объём и структура исследования
Диссертация изложена на 477 страницах машинописного текста, содержит 19   таблиц     и 7   рисунков. Работа состоит из введения, 4-х глав, заключения и выводов. Иллюстрирована историями болезни с графическим изображением родословных. В библиографический указатель входит 234 источников литературы (183 отечественных авторов, 51- зарубежных). В приложении приводится карта стандартизованного списания.
Материал и методы, исследования
Наиболее адекватным для решения поставленных задач явился клинико-генеалогический метод с применением современных методик генетико-математического анализа. В работе использовались также клинико-эпидемиологический и молекулярно-генетический методы.
Основным условием для включения в генеалогическую выборку больных шизофренией, рожденных от кровнородственных браков, ЯВЛЯЛАСЬ ДОСТУПНОСТЬ  личному обследованию пробандов и  большего числа родственников первой степени родства. Выборка больных составлена методом регистрации пробандов, выявленных из числа пациентов, состоящих на учёте в психоневрологическом диспансере (ПНД) г.Баку и проживающих на Апшеронском полуострове на расстоянии 25 км от Баку в 2-х близлежащих селениях с азербайджанской популяцией. Высокая брачная ассорта-тивность, прочные внутрисемейные и межсемейные связи, характеризующиеся широким распространением кровнородственных браков (≈ 30%) в этих селениях, заинтересовали нас с точки зрения влияния инбридинга на психическое здоровье потомства.
Были изучены семьи 32 пробандов - больных различными формами шизофрении, а также 172 родственника первой степени родства (родители и сибсы). Среди обследованных оказалось 63 больных шизофренией (старше 15 лет), - 32 пробанда и 31 родственник. Следует отметить, что в настоящую выборку вошли больные, лечившиеся в стационаре и длительное время наблюдав-шиеся нами катамнестически; а 3 больных с вялотекущей шизофренией, которые никогда не госпитализировались, не включены в это число. В некоторых семьях среди родственников первой степени родства имелись 2 больных и более. Кроме того, были получены сведения о 324 родственниках второй и третьей степени родства. Многие из них являлись кровными родственниками для нескольких пробандов, поэтому мы не приводили цифровых данных о том, сколько аз их числа поражены психическими за-болеваниями.
Все больные родственники и пробанды были разделены    на две группы: спорадическую (16 больных) и "семейную" (47 больных).
Для определения частоты различных психических заболеваний у родственников пробандов были использованы 2 метода -метод семейного анамнеза и метод изучения семьи. Метод семейного анамнеза позволил судить о наличии или отсутствии психического заболевания у всех близких родственников, включая тех, кто недоступен контакту и кого нет в живых. Метод изучения семьи предполагает прямое итрервьюирование каждого члена семьи, что делает диагностику  более надежной.
При диагностически сложных случаях клинические консультации проводились с участием профессоров А.А.Абаскулиева и Н.В.Исмаилова.
Клинический анализ исследуемых нами больных проводился на основе систематики шизофрении, разработанной и принятой в НИИ клинической психиатрии ВНЦПЗ АМН СССР (А.В.Снежневский, 1972,1983; Р.А.Наджаров, А.Б.Смулевич, 1983). Наше внимание привлекли только 2 формы из указанной классификации, непрерывнотекущая и приступообразно-прогредиенгная (шубообразная) с разной степенью прогредиентности (грубо-, средне- и мало-прогредиентная). При оценке характерологических особенностей и аномалий личности мы ориетировались на глоссарий, разработанный в генетической группе  НИИ  клинической  психиатрии  ВНЦПЗ  АМН СССР (I.V.Shakmatova-Pavlova,   I.L.Akоpоva,  L.I.Golovan, I.A.Kozlova et al,  1975), и частично на типологию, предло-женную А.Е.Личко (1985). Диагностика других форм психической патологии, выявленной в семьях пробандов, проводилась в соответствии с МКБ-9, адаптированной для использования в СССР.
На каждого больного составлялась история болезни (с использованием соответствующей медицинской документации), после чего клинико-психопатологические сведения о больных шизофренией заносились в специально разработанную в ВНЦПЗ АМН СССР карту клинического описания эндогенных психических заболеваний, адаптированную к   контингенту больных изучаемой популя-ции. Карта клинического описания больных состояла из 2 частей (число признаков - 22 и 59), которая заполнялась на каждого больного индивидуально. 1-я часть карты содержала паспортные данные, сведения о социальном статусе, беременности и родах матери, преморбидных особенностях больного и диагноз. 2-я часть карты отражала признаки, характеризующие провоцирующие и социально-бытовые факторы, а также психопатологические симптомы и синдромы. Клинические характеристики давались с учётом динамики проявлений заболевания в период его мани-фестации и на момент последнего обследования. Данные об образовании, социальном и семейном положении больных шизофренией распределяются следующим образом. Большая часть больных имели начальное образование (41,3%), 36,5% больных - имели среднее образование, а 12,7% - средне-специальное и только трое больных (4,7%) имели высшее образование, а двое (3,1%) - незаконченное высшее. Один больной вообще не имел образования. Следует отметить, что по социальному положению 82,6% больных не работали по психическому заболеванию (инвалиды и иждивенцы), а 12,7% являлись .рабочими и колхозниками, и только 4,7% служащими. В то же время только пoловина из работающих выполняла профессиональные обязанности, соответствующие их образованию, трое из работающих имели группу инвалид-ности (4,7%). Инвалиды составили 49,2% от общего числа больных (I группа - 2 больных, П группа - 28 больных, Ш группа - I    больной). Остальные больные, являющиеся иждивенцами (38,1%), не работали, и хотя не имели группы инвалидности также были, нетрудоспособными по психическому заболеванию. Из всех 63 больных изучаемой выборки лишь 33,3% состояли в браке, четверо на момент обследования находились в разводе в связи с тем, что заболели психическим заболеванием после вступления в брак. Большинство же больных (60,4%) никогда не состояли в браке.
Анализ полученных данных проводился с использованием статистических и генетико-математических методов по программам, разработанным в лаборатории генетики ВНЦПЗ АМН СССР под руководством кандидата биологических наук В.И.Трубникова.
Были вычислены средние значения, стандартные отклонения признаков, коэффициенты корреляции между признаками. Статистическая значимость различий между средними значениями количественных признаков оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента, статистическая значимость различий между частотами (признаки да-нет) - с помощью U-критерия, на основе  φ-преобразования (В.Ю.Урбах, 1975), структура взаимосвязи признаков - с помощью кластерного анализа  корреляционных матриц (Б.Дюран, П.Одэлл, 1977). Прогноз ожидаемого уровня негативных расстройств у пациента по данным описания манифестации заболевания осуществлялся с помощью уравнения множественной регрессии (Е.М.Четыркян, 1975). Коэффициента корреляции между родственниками вычислялись как межклассовая корреляция в парах родители-дети и внутриклассовая между сибсами и пробандами (В.И.Трубников, 1988). Коэффициент наследуемости признаков оценивался как удвоенный усредненный коэффициент корреляции между родственниками.
Контрольную группу составили 84 больных, поодиночно зарегистрированных случайным образом при поступлении в Психиатрическую больницу В I Минздрава Азерб.ССР ( главный врач - засл.врач Азербайджанской ССР, кандидат медицинских   наук Т.Г.Алиев), которые не входили в изучаемую нами инбредную популяцию и не имели родственных отношен й с основной группой. В контрольной группе, среди обследованных родственников I степени родства (294 лиц) выявлено 9 лиц с диагнозом шизофрении и 16 - с аномалиями характера, различной степени выражен-ности в рамках шизофренического спектра.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
I. Клинико-генетический анализ шизофрении в инбредной популяции
В итоге проведенного клинико-генеалогического исследования шизофрении в инбредном изоляте установлено, что распространенность шизофрении в изучаемой популяции составила 0,93%, что соответствует данным мировой литературы, которые варьируют от 0,8 до 2% на 1000 населения  (Н.М.Жариков, 1989; J.Medloni,G.Vaysse,1987).
Однако необходимо отметить, что распространенность шизофрении в  инбредной популяции более чем в 2 раза больше, чем в среднем по республике (0,4 %).
Низкая распространенность "шизофрении в республике (0,4%) может в определенной мере объясняться тем, что не все больные состоят на диспансерном учёте. Однако обследованная нами группа - это лица, состоящие на учете в психоневрологическом диспансере. Поэтому сравнение достоверно. Частота других нозоло-гических форм психической патологии (маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия, олигофрения, алкоголизм, атрофические процессы позднего возраста) в семьях пробандов в целом существенно не отличается от общепопуляционных показателей.
Среди лично обследованных нами родителей и сибсов про-бандов было выявлено 28 лиц с выраженными в различной степени аномалиями характера (в основном     рамках шизофренического спектра), у 31 обследованного (5 родителей пробандов и 26 сибсов) была диагностирована шизофрения.
Клинико-генеалогический анализ выявил высокую степень семейной отягощенности расстройствами шизофренического спектра среди родственников первой степени родства пробандов.
Таблица1 Распределение расстройств шизофренического спектра среди родственников первой степени родства пробандов и в популяции

 

 абс.

Расстройства шизофреничес­кого спектра	Распростра­ненность в популяции,        %	Родственники первой сте­пени родства пробандов
		%
Манифестные формы Шизофрении	1	31	15.3
Латентная шизо­ френия	0.5	3	1.5
Шизоидная психо­патия	5,2	73,4	3.4
Прочие		II	5.4

Примечание: все популяционные показатели приводятся по
Э. Б.Дубницкой (1987) и Л.Л.Лукьяновой 1989); к разделу "прочие" отнесены аномалии характера шизоидного круга.
Как видно (табл. I), суммарная доля этих расстройств весьма значительна (25,6%), она составляет четверть от общего числа родственников I степени родства. Основной эффект отягощения расстройствами шизофренического спектра приходится, а манифестные формы шизофрении - 15,3%. Другие расстройства шизофренического спектра (латентная шизофрения, шизоидная психопатия и аномалии характера шизоидного круга) представлены   с частотой 10,3%. Из изложенного можно сделать вывод, что отчётливо выступает представление о значительном вкладе генетичес-ких факторов в распространенность расстройств шизофренического спектра в инбредной популяции.
По клинической характеристике шизофрения в инбредной популяции имеет ряд особенностей. При распределении по форме те- чения болезни (табл.2), были выделены две группы: больные с приступообразно-прогредиентной шизофренией (41 человек) и непрерывно текущей шизофренией (22 человека).
Таблица 2 Распределение больных шизофренией по типу течения и степени прогредиентности эндогенного процесса

Тип течения шизофрении	Степень прогредиентности						Всего
	малопрогре-диентная		среднепро гредиент- ная		злокачест­венная
	абс.	%	абс	%	абс.	%	абс.	%
Непрерывнотекущая шизофрения	2	3,17	16	25,4	4	6,35	22	34.92
Приступообразная шизофрения	7	11,11	33	52,38	1	1,59	41	65,08
Итого	9	14,28	49	77,78	5	7,94	63	100

Как видно из таблицы, в 77,78% случаев шизофрения в изучаемых семьях имеет тенденцию к среднепрогредиентному течению  (в контрольной группе - 66,7%). В то же время обращает на себя внимание значительное число случаев приступообразно-прогреди-ентной шизофрении, которая по своей клинической    картине приближалась к непрерывному варианту заболевания в 52,38% случаев (в контрольной группе - в 27,4%случаев). Только в 11,11% случаев приступообразно-прогредиентная шизофрения по своему течению была ближе к периодическим формам (в контрольной группе - в 9,5% случаев), в то время как истинных рекуррентных форм среди обследованных больных мы не встретили, а в контрольной группе они составили 8,3%.
Приступая к собственному клинико-генеалогическому исследованию, мы придерживались определенных критериев отбора семей, которые определяли диагностику и могли быть использованы при анализе манифестных форм шизофрении у самих пробандов и их родственников.
Основным было наличие кровнородственных браков. Кроме го-го, учитывались особенности психического развития, конституциональные характеристики, экзогенные вредности, обращалось внимание на типологию преморбида и инициальные проявления болезни. В случаях приступообразного течения заболевания - на про-должительность приступа, динамику психопопалогических расстройств. Имело значение также соотношение темпа прогредиент-ности и быстроты формирования дефектного состояния.
Как видно из приведенной табл.2, в нашем исследовании преобладали больные с приступообразным типом течения шизофрении - 65,08% против 34,92% непрерывнотекущей шизофрении ( в контрольной группе соответственно 36,9 и 54,8%). Злокачественные формы шизофрении были редки и, как правило, относились к непрерывному типу течения 6,3% (в контроле - 3,6%).
По клиническому описанию больных с приступообразно-про-гредиентной шизофренией было установлено, что зачастую заболевание возникало остро: в некоторых случаях манифестации предшествовали экзогенные вредности. Среди провоцирующих факторов наиболее часто встречались психогении, алкоголизация, приём наркотиков. Роль этих факторов значительно уменьшалась по мере развития заболевания. У больных с приступообразно-прогредиентным течением шизофрении уже в первых приступах преобладали психопатологические расстройства из круга кататони-ческих, параноидных, аффект был "сглажен". Наряду с этим нарастала продолжительность приступов. Во время коротких ремиссий уже после первого-второго приступов отчётливо выявлялись изменения личности, нарастал как эмоциональный, так и интеллектуальный дефект. После первого, чаще второго приступа, определялась тенденция к приобретению заболеванием непрерывного течения.
Переходя к характеристике группы больных с непрерывно-прогредиентным течением, следует отметить, что заболевание начиналось постепенно, подостро. Как правило, начало болезни не было связано с экзогенными факторами, психогениями.   Большое значение имели конституциональные факторы.
В доманифестном периоде в характеристике личностного склада у больных в изучаемой выборке преобладали шизоидные личности (53,3%). Кроме того, с одинаковой частотой встречались личности с задержкой психического развития (13,3%)   и личности без акцентуации черт характера (13,3%), у остальных (20,1 %) наблюдались преморбидные особенности с преобладанием эпилептоидных, аффективно-неустойчивых, возбудимо истерических черт.
Как уже говорилось, течение болезни у лиц с непрерывно-прогредиенгной шизофренией было непрерывным, с быстрым формированием дефекта. На первых стадиях заболевания в клинической картине болезни большое место занимали психопатологические симптомы "первого ранга" (K.Schneider , 1957). В дальнейшем наступала редукция указанных расстройств   и преобладание   в картине заболевания негативных расстройств. Глубина дефекта коррелировала с позитивными расстройствами. Здесь мы констатируем лишь непрерывность болезненного процесса и незначительную динамику продуктивных расстройств по миновании "активной" стадии заболевания.
Анализируя в клинико-генетическом плане шизофрению в инбредной популяции, мы установили определенные сходства" и различия между больными, относящимися к "семейной" (47 больных) и спорадической (16 больных) группам. При сравнении учитывались также половые различия. В результате сравнения частоты преморбидных особенностей в указанных группах установлено, что шизоидный преморбид наблюдался чаще у женщин, чем у мужчин. Так, в "семейной" группе среди женщин лица с шизоиднымм премор-бвдом составили 70±10%, а у мужчин - 30±10%, а в спорадической группе у женщин - 40±22% и у мужчин - 30±14$. Средний возраст манифестации шизофрении в обеих группах, независимо от  пола, был примерно одинаковым: в "семейной" группе больных составил 22 года, а в спорадической - 21 год. Продолжительность первого приступа была большей у женщин в обеих группах (9-II мес), чем у мужчин (6-7 мес). В спорадической группе больных, независимо от пола, на момент манифестации заболевания чаще отмечались психогения, а при различии по полу в обеих группах у мужчин диагностированы алкоголизм и наркомании. Переходя к результатам сравнения клинических признаков, отражающих  психопатологические симптомы и синдромы, на момент манифестации заболевания, следует отметить, что у большинства больных независимо от пола преобладали расстройства астеноневротического круга, среди которых наибольший удельный вес занимали ипохондрические (у мужчин в "семейной" группе). Аффективная патология выражалась преимущественно в смешанных состояниях в равной степени у мужчин и женщин той и другой группы. В рамках аффективного синдрома в "семейной" группе у мужчин и женщин одинаково была выражена идеаторная затормо-женность, в то время как тревога преобладала у мужчин в спо-радической группе
Обращают на себя внимание импульсивные действия, которые примерно в равной степени были выражены в обеих группах как у мужчин, гак и у женщин. Наряду с продуктивными психопатологическими расстройствами в период манифестации заболевания можно было отметить негативные симптомы в виде резонерства, встречающиеся преимущественно у мужчин спорадической группы и у женщин обеих групп. Вычурность преобладала у мужчин   в "семейной" группе и у женщин - в спорадической.
Анализируя галлюцинаторно-бредовые расстройства в остром периоде заболевания, следует отметить, что бред отношения был наиболее ярко выражен у мужчин в спорадической группе и в "семейной" - у женщин, в то время как интерпретативный бред не различался по своей выраженности в обеих группах и не имелись различия по полу. Острые бредовые состояния преобладали у женщин в обеих группах. Галлюцинаторные расстройства в виде элементарных галлюцинаций чаще встречались у мужчин обеих групп, а также у женщин в "семейной" группе; слуховые галлюцинации преобладали у женщин в "семейной" группе и отмечались с одинаковой частотой у мужчин и женщин в спорадической группе. Вкусовые и обонятельные галлюцинации встречались преимущественно больше у женщин обеих групп. Синдром Кандинского-Клерамбо заметно не различался по своим проявлениям в обеих группах у мужчин и у женщин, а сенсорные автоматизмы полностью отсутствовали у мужчин в обеих группах.
Анализируя средние значения клинических признаков на момент последнего обследования, мы обнаружили, что длительность госпитализации была значительно больше у мужчин в "семейной" группе. Из психопатологических расстройств на момент последнего обследования преобладали невротические и астенические расстройства, встречавшиеся примерно одинаково у мужчин и женщин обеих групп. Наряду с этим имели место расстройства из круга кататонических, например, двигательные стереотипии, преобладавшие у женщин в спорадической группе, и импульсивные поступки у   мужчин обеих групп. Особо следует отметить, что все эти расстройства сочетались с негативными расстройствами. Последние проявлялись в виде выраженной дефицитарности, аутизмом с эмоциональным обеднением и превалировали у мужчин в спорадической группе и у женщин в обеих группах.
Среди галлюцинаторно-бредовых расстройств, в период последнего обследования, различия между группами были обнаружены по таким признакам как: систематизированный интерпретативный бред, который преобладал в "семейной группе", чувственный бред преобладал в спорадической группе; степень выраженности галлюцинаторных расстройств была незначительной, В то время как проявления негативных расстройств в обеих группах не различались. Это свидетельствует о том, что, появившись уже в начале заболевания, а порой предшествуя манифестной стадии, изменения личности уже не исчезали, а по мере развития болезни всё более углублялись.
Структура корреляционных связей изучаемых   клинических признаков
Для оценки взаимосвязи между клиническими признаками шизофрении различных типов течения были вычислены коэффициенты корреляции. С тем, чтобы исключить смешения корреляций вследствие наличия генетических корреляций между признаками, в эту выборку были включены только пробанды (без родителей и сибсов), представляющие гомогенную группу. С помощью кластерного   анализа была получена дендрограмма матрицы коэффициентов корреляции между 22 признаками, характеризующими возможные эффекты экзогенных вредностей (осложнение беременности и родов, травмы и перенатальную патологию), конституционально-биологические факторы (пол и возраст) и преморбид. Эта дендрограмма показала скоррелированность между собой ряда признаков, среди которых статистически значимой оказалась корреляция сроков родов и болезни матери во время беременности с психической незрелостью в преморбиде больного. Эти данные согласуются с известными результатами исследований, проведенных в условиях инбредносги (В.М.Явкин, 1974; М Б.Даниэлов, А.В.Утин. 1986; W.S. Shull,
J. V.Neel, 1972; Md.Afzal, S.P.Sinha, 1983; K.H. Gustavson, K.
Modrzewska, L.Wetterberg, 1986). Также в стандартизованном виде были вычислены коэффициенты корреляции 59 приз-наков (симптомов и синдромов), отражающих на момент манифестации заболевания психопатологические расстройства, наиболее часто встречающиеся у больных шизофренией в данной популяции. В тексте диссертации представлены подробные расчёты, дендрограммы, позволяющие обосновать выбор конкретных предикторов» Не останавливаясь подробно на всех полученных результатах, в качестве примера можно показать, что особый интерес прдставило скоррелированность выраженности негативных расстройств на момент манифестации заболевания с возрастом начала заболевания. Анализируя следующую дандрограмму матрицы коэффициента корреляции между 59 изучаемыми признаками, характеризующими клинические проявления заболевания на момент последнего обследования, можно отметить, что и здесь имеется ряд кластеров, корре-лирующих между собой признаков. Приведем один из примеров, где можно выявить корреляцию между такими признаками, как резонерство, разорванность, апатия, идеаторная заторможенность и стереотипии. При сопоставлении двух последних дендрограмм (на период манифестации и последнего обследования) можно обнаружить сходство в структуре корреляционных связей. Это в наибольшей степени касается таких признаков, как кататонические расстройства, психические автоматизмы, психопатические и психопатопо-добные расстройства и импульсивные действия и, особенно, выраженность негативных расстройств. Это обстоятельство указывает на то, что в начальных проявлениях болезни отчётливо выявлялись негативные расстройства, связанные с полиморфными продук-тивными. А по миновании активной стадии болезни, в момент последнего обследования у большинства больных отмечались стойкие негативные изменения, сочетавшиеся с рудиментарностью, фрагментарностью и незавершенностью продуктивной симптоматики.
Результаты проведенного в настоящей работе корреляционного анализа показали, что имеется взаимосвязь набора изучаемых клинических признаков на момент манифестации заболевания и последнего обследования. Оказалось, что клинические признаки манифестации заболевания коррелируют с уровнем негативных расстройств на момент последнего обследования. Это послужило основанием для построения предиктора уровня негативных расстройств по данным проявления манифестации шизофрении. Были вычислены множественные регрессии уровня негативных расстройств на момент последнего обследования. Необходимо было получить статистически значимые признаки для прогноза негативных расстройств (формирование   дефекта). С этой целью из всего набора формализованных признаков было отобрано 25 клинических признаков, оказавшихся статистически значимыми. Совокупность полученных признаков явилась основой для построения таблицы точного расчёта вероятности уровня негативных расстройств для каждого конкретного случая шизофрении. Полученные уравнения множественной регрессии позволяют прогнозировать выраженность уровня негативных расстройств в среднем на последующие 14 лет. Анализ показал, что прогноз является достаточно   точным; стандартное отклонение равно 0,16.
Исследование шизофрении в инбредной популяции показало, что роль средовых и генетических факторов неравнозначна. Для вычисления коэффициента наследуемости и подверженности шизофрении в данной популяции была вычислена доля больных родителей пробанда. Используя показатель распространенности шизофрении, полученный нами для данной популяции (186/20000 =  0,0093) и частоту шизофрении среда родителей пробандов (5/63=0,0794) вычисляли коэффициент корреляции в парах родители - дети по подверженности шизофрении; он оказался равным 0,384±0,I. Соответственно коэффициент наследуемости шизофрении в данной популяция составил 76,8±20%. Это указывает на существенный вклад генетических факторов в подверженность шизофреническим психозам в инбредной популяции. Также были вычислены и коэффициенты наследуемости отдельных психопатологических признаков, характеризующих большую роль генетических факторов в проявлениях, клинического полиморфизма шизофрении   в условиях инбредности.
На материале многодетных семей из инбредной популяции изучались наследование локуса 5-й хромосомы, детектируемого маркером МS8 (маркер МS8 - патентованная проба, правами на которую обладает фирма "ICI" и А.Джефрис и любезно предоставленная Е.И.Рогаеву), и ассоциация аллелей данного локуса с генотипом больных шизофренией и здоровых лиц. Достоверно значимых различий между гаплотипами больных шизофренией и здоровых лиц, а также распределением отдельных аллелей у больных и здоровых лиц обнаружено не было. Для увеличения точности диагностики носителей патологических генов необходимо осуществить, новый поиск маркеров ДНК, находящихся в одной хромосоме, рядом с потенциальными генами, предрасположенности к шизофрении.
Таким образом, хотя проведенные специальные исследования не выявили возможной связи потенциального гена шизофрении с одним из возможных маркеров, в целом проведенное клинико-генетическое исследование инбредной популяции вносит определенный вклад в теоретическое обоснование концепции преобладания генетических факторов в подверженности шизофреническим психозам.
Данные, полученные в итоге исследования, могут способствовать решению ряда практических задач и могут быть использованы для прогнозирования заболевания, в организации медико-генетического консультирования для первичной и вторичной профилактики лицам с повышенным риском возникновения психических расстройств, рожденных от кровнородственных браков.

 

ВЫВОДЫ
В результате клинико-генеалогического исследования шизофрении в инбредной популяции Азербайджана установлено следующее:
I. Распространенность шизофрении в инбредном изоляте не отличается от общепопуляционной и составляет 0,93%, однако более чем в 2 раза превышает распространенность заболевания   в целом по республике (0,4%).
1.1.    В семьях больных шизофренией, рожденных от кровнородственных браков, происходит накопление расстройств шизофренического спектра (25,8 против 6,6% в общей популяции).
1.2.    Основной эффект отягощения расстройствами шизофрени-ческого спектра среди родственников первой степени родства пробандов приходится на манифестные формы шизофрении (15,3 пpотив 0,93% в общей популяции); другие расстройства шизофренического спектра (вялотекущая шизофрения, шизоидная психопатия) представлены с частотой   10,3% (против 5,7% в общей популяции ).
2.    Шизофрения в инбредной  популяции отличается рядом клинических особенностей:
2. I. Негативные расстройства появляются уже на ранних стадиях заболевания.
2.2.    В доманифестном периоде в характеристике личностного склада преобладает шизоидный преморбид (53,3% случаев).
2.3.    Имеется тенденция к среднепрогредиентному темпу те- чения заболевания - 77,8% наблюдений (малопрогредиентный -14,3%, злокачественный - 7,9%), а также к накоплению случаев приступообразно-прогредиентной шизофрении    65,1% ( в контрольной группе - 36,9%), которая по характеру ближе к непрерывному варианту; отсутствуют рекуррентные   формы шизофрении, частота которых в контрольной группе составила 8,3%.
2.4.    Рано формируются конечные  состояния с выраженным де-фектом.
2.5. Сравнительная редкость интернирования больных в свя-зи с этническими особенностями изучаемой популяции и достаточна удовлетворительным уровнем внутрисемейной адаптации.
3.    Роль средовых и  генетических факторов неравнозначна; коэффициент наследуемости шизофрении в изучаемой инбредной популяции составил 76±20%, что указывает на существенный вклад генетических факторов в подверженность шизофреническим психозам.
4.    На материале многодетных семей из инбредной популяции был изучен гипервариабельный маркер ДНК хромосомы 5 для поиска сцепления этого локуса с предполагаемым геном предрасполо-женности к шизофрении в данных семьях. Достоверно значимых различий между гаплотипами больных шизофренией и здоровых лиц, а также распределением у них отдельных аллелей не обнаружено.
5.    Полученные в результате настоящего исследования данные представляют не только теоретическое, но и практическое значение и могут быть использованы для прогнозирования заболевания, организации медико-генетического консультирования и оказания психопрофилактической помощи лицам с повышенным риском возникновения психических расстройств, рожденных от кровнородственных браков.
5.1.    Карта клинического описания эндогенных психозов, разработанная в ВНЦПЗ АМН СССР, адаптирована к контингенту больных из инбредной популяции.
5.2.    Составлена таблица для расчёта вероятности уровня негативных расстройств по данным манифестации заболевания для каждого конкретного случая шизофрении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1.    Клинико-иммунологическая характеристика больных шизо-френией в условиях инбредности //В сб.: Клиническая иммунология в педиатрии. - Баку, 1987. – с.112-116 (в соавт.    с А.А.Абаскулиевым, Н.В.Исмаиловым, Я.Д.Элигулашвили).
2.    Генетический риск заболеваемости больных шизофренией, рожденных от инбредных браков // Материалы П съезда психиатров, невропатологов и нейрохирургов Азербайджана. - Баку, 1988. - с.I5I-I53.
3.    Клинико-генеалогическое изучение шизофрении в многодетных инбредных семьях //В сб.: Научных трудов Азербайджанского научного общества психиатров. "Вопросы психоневрологии"-Баку, 1990, - вып. 14 (сдано в печать).
4.    Иммуногенетические аспекты патогенеза и полиморфизма шизофрении //В сб.: Научных трудов Азгосмединститута им. Н.Нариманова.  - Баку, 1990 (сдано в печать) в соавт. с А.А. Абаскулиевым, Н.В.Исмаиловым, Л.Ю.Бойцовой.