Этот раздел, написанный М. Е. Вартаняном, был частично переработан и дополнен В. И. Трубниковым.

Популяционные исследования шизофрении — изучение ее распространенности и распределения среди населения позволили установить главную закономерность — относительное сходство показателей распространенности этого заболевания в смешанных популяциях различных стран. Там, где учет и выявляемость заболевших отвечают современным требованиям, распространенность эндогенных психозов приблизительно одинакова.

Для наследственно обусловленных эндогенных болезней, в частности для шизофрении, характерны высокие показатели их распространенности в населении. Вместе с тем установлена пониженная рождаемость в семьях больных шизофренией.

Меньшая репродуктивная способность последних, объясняемая их длительным пребыванием в стационаре и отрывом от семьи, большим числом разводов, спонтанных абортов и другими факторами, при прочих равных условиях неминуемо должна была привести к уменьшению показателей заболеваемости в популяции. Однако по результатам популяционно-эпидемиологических исследований ожидаемого уменьшения числа больных эндогенными психозами в популяции не происходит. В связи с этим ряд исследователей высказывали предположение о существовании механизмов, уравновешивающих процесс элиминации из популяции шизофренических генотипов. Предполагалось, что гетерозиготные носители (некоторые родственники больных) в отличие от самих больных шизофренией обладают рядом селективных преимуществ, в частности повышенной по сравнению с нормой репродуктивной способностью. Действительно, было доказано, что частота рождения детей у родственников первой степени родства больных выше, чем средние цифры рождаемости в данной группе населения. Другая генетическая гипотеза, объясняющая большую распространенность эндогенных психозов в популяции, постулирует высокую наследственную и клиническую гетерогенность этой группы болезней. Иными словами, объединение под одним названием болезней, различных по своей природе, приводит к искусственному завышению показателей распространенности болезни в целом.

Изучение семей пробандов, страдающих шизофренией, убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности, или «расстройств шизофренического спектра» [Шахматова И. В., 1972]. Помимо выраженных случаев манифестных психозов в семьях больных шизофренией, многие авторы описывали широкую гамму переходных форм болезни и клиническое разнообразие промежуточных вариантов (вялотекущее течение болезни, шизоидные психопатии и т. п.).

К этому следует добавить и охарактеризованные в предыдущем разделе некоторые особенности структуры познавательных процессов, свойственные и больным, и их родственникам оцениваются обычно как конституциональные факторы, предрасполагающие к развитию болезни [Критская В. П., Мелешко Т. К., Поляков Ю. Ф., 1991].

Риск развития шизофрении у родителей больных составляет 14 %, у братьев и сестер — 15—16 %, у детей больных родителей — 10—12 %, у дядей и теток — 5—6 %.

Имеются данные о зависимости характера психических аномалий в пределах семьи от типа течения заболевания у пробанда (табл.8).

Таблица 8. Частота психических аномалий у родственников первой степени родства пробандов с различными формами течения шизофрении (в процентах)

Форма течения шизофрении у пробанда

Манифестные психозы

Аномалии личности и поведения

Непрерывная

12,7

45,8

Приступообразно-прогредиентная

14,5

35,5

Рекуррентная

20,0

21,2

Из табл.8 видно, что среди родственников пробанда, страдающего непрерывно-текущей шизофренией, накапливаются случаи психопатий (особенно шизоидного типа). Число секундарных случаев манифестных психозов со злокачественным течением значительно меньше. Обратное распределение психозов и аномалий личности наблюдается в семьях пробандов с рекуррентным течением шизофрении. Здесь число манифестных случаев практически равно числу случаев психопатий. Приведенные данные свидетельствуют о том, что генотипы, предрасполагающие к развитию непрерывного и рекуррентного течения шизофрении, существенно отличаются друг от друга.

Множество психических аномалий, как бы переходных форм между нормой и выраженной патологией в семьях больных эндогенными психозами, обусловило постановку важного для генетики вопроса о клиническом континууме. Континуум первого вида определяется множественными переходными формами от полного здоровья к манифестным формам непрерывнотекущей шизофрении. Его составляют шизотимии и шизоидные психопатии различной выраженности, а также латентные, редуцированные формы шизофрении. Второй вид клинического континуума — переходные формы от нормы к рекуррентной шизофрении и аффективным психозам. В этих случаях континуум определяют психопатии циклоидного круга и циклотимии. Наконец, между самими полярными, «чистыми» формами течения шизофрении (непрерывной и рекуррентной) существует гамма переходных форм болезни (приступообразно-прогредиентная шизофрения, ее шизоаффективный вариант и др.), которые также можно обозначить как континуум. Встает вопрос о генетической природе этого континуума. Если фенотипическая вариабельность проявлений эндогенных психозов отражает генотипическое разнообразие упомянутых форм шизофрении, то следует ожидать определенного дискретного числа генотипических вариантов этих заболеваний, обеспечивающих «плавные» переходы от одной формы к другой.

Генетико-корреляционный анализ позволил количественно определить вклад генетических факторов в развитие изученных форм эндогенных психозов (табл.9). Показатель наследуемости (h2) для эндогенных психозов колеблется в относительно узких пределах (50—74 %). Были также определены генетические корреляции между формами болезни. Как видно из табл.9, коэффициент генетической корреляции (г) между непрерывнотекущей и рекуррентной формами шизофрении почти минимальный (0,13). Это значит, что общее число генов, входящих в генотипы, предрасполагающие к развитию этих форм, очень невелико. Этот коэффициент достигает максимальных (0,78) величин при сопоставлении рекуррентной формы шизофрении с маниакально-депрессивным психозом, что свидетельствует о почти идентичном генотипе, предрасполагающем к развитию этих двух форм психозов. При приступообразно-прогредиентной форме шизофрении обнаруживается частичная генетическая корреляция как с непрерывнотекущей, так и с рекуррентной формой болезни. Все эти закономерности свидетельствуют о том, что каждая из упомянутых форм эндогенных психозов имеет разную генетическую общность по отношению друг к другу. Эта общность возникает опосредовано, за счет генетических локусов, общих для генотипов соответствующих форм. Вместе с тем между ними существуют и различия по локусам, характерным лишь для генотипов каждой отдельной формы.

Таблица 9. Генетико-корреляционный анализ основных клинических форм эндогенных психозов (h2 — коэффициент наследуемости, rg — коэффициент генетической корреляции)

Клиническая форма заболевания

Непрерывнотекущая шизофрения

Приступообразно-прогредиентная шизофрения

Рекуррентная шизофрения

Маниакально-депрессивный психоз

Непрерывнотекущая шизофрения

h2=50 %

rg=0,4

rg=0,13

rg=0

Приступообразно-прогредиентная шизофрения

h2=74 %

rg=0,31

rg=0,27

Рекуррентная шизофрения

h2=56 %

rg = 0,78

Маниакально-депрессивный психоз

h2=61 %

Таким образом, генетически наиболее значимо различаются полярные варианты эндогенных психозов — Непрерывнотекущая шизофрения, с одной стороны, рекуррентная шизофрения и маниакально-депрессивный психоз — с другой. Приступообразно-прогредиентная шизофрения клинически наиболее полиморфная, генотипически также более сложная и в зависимости от преобладания в клинической картине элементов непрерывного или периодического течения содержит те или иные группы генетических локусов. Однако существование континуума на уровне генотипа требует более обстоятельных доказательств.

Приведенные результаты генетического анализа обусловили появление вопросов, важных для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отношении. Прежде всего это нозологическая оценка группы эндогенных психозов. Трудности здесь состоят в том, что различные их формы, имея общие генетические факторы, в то же время (по крайней мере некоторые из них) существенно отличаются друг от друга. С этой точки зрения правильнее было бы обозначать эту группу как нозологический «класс» или «род» болезней.

Развиваемые представления заставляют по-новому рассмотреть проблему гетерогенности болезней с наследственным предрасположением [Вартанян М. Е., Снежневский А. В., 1976]. Эндогенные психозы, относящиеся к этой группе, не соответствуют требованиям классической генетической гетерогенности, доказанной для типичных случаев мономутантных наследственных заболеваний, где болезнь детерминируется единичным локусом, т. е. тем или иным его аллельным вариантом. Наследственная гетерогенность эндогенных психозов определяется существенными различиями в констелляциях разных групп генетических локусов, предрасполагающих к тем или иным формам болезни. Рассмотрение подобных механизмов наследственной гетерогенности эндогенных психозов позволяет оценить различную роль средовых факторов в развитии болезни. Становится понятным, почему в одних случаях для манифестации заболевания (рекуррентная шизофрения, аффективные психозы) зачастую необходимы внешние, провоцирующие факторы, в других (непрерывнотекущая шизофрения) развитие болезни происходит как бы спонтанно, без существенного влияния среды.

Решающим моментом в изучении генетической гетерогенности будут идентификация первичных продуктов генетических локусов, вовлеченных в наследственную структуру, предрасположения, и оценка их патогенетических эффектов. В этом случае понятие «наследственная гетерогенность эндогенных психозов» получит конкретное биологическое содержание, что позволит проводить направленную терапевтическую коррекцию соответствующих сдвигов.

Одно из главных направлений в изучении роли наследственности для развития шизофрении — поиск их генетических маркеров. Под маркерами принято понимать те признаки (биохимические, иммунологические, физиологические и др.), которые отличают больных или их родственников от здоровых и находятся под генетическим контролем, т. е. являются элементом наследственного предрасположения к развитию болезни.

Многие биологические нарушения, обнаруженные у больных шизофренией, встречаются чаще у их родственников по сравнению с контрольной группой психически здоровых лиц. Такие нарушения выявлялись у части психически здоровых родственников. Этот феномен удалось продемонстрировать, в частности, для мембранотропного, а также для нейротропного и антитимического факторов сыворотки крови больных шизофренией, коэффициент наследуемости (h2) которых составляет соответственно 64, 51 и 64, а показатель генетической корреляции с предрасположением к проявлению психоза — 0,8; 0,55 и 0,25. В последнее время в качестве маркеров очень широко используются показатели, получаемые при КТ мозга, поскольку во многих работах было показано, что некоторые из них отражают предрасположенность к болезни.

Полученные результаты соответствуют представлениям о генетической гетерогенности шизофренических психозов. Вместе с тем эти данные не позволяют рассматривать всю группу психозов шизофренического спектра как результат фенотипического проявления единой генетической причины (в соответствии с простыми моделями моногенной детерминации). Тем не менее развитие стратегии маркеров в изучении генетики эндогенных психозов должно продолжаться, так как оно может явиться научной основой медико-генетического консультирования и выделения групп повышенного риска.

Близнецовые исследования сыграли большую роль в изучении «вклада» наследственных факторов в этиологию многих хронических неинфекционных заболеваний. Они были начаты в 20-е годы. В настоящее время в клиниках и лабораториях различных стран мира есть большая выборка близнецов, страдающих психическими болезнями [Москаленко В. Д., 1980; Gottesman I. I., Shields J. A., 1967, Kringlen E., 1968; Fischer M. et al, 1969; Pollin W. et al, 1969; Tienari P., 1971]. Анализ конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов (ОБ и ДБ) по шизофрении показал, что конкордантность у ОБ достигает 44 %, а у ДБ — 13 %.

Конкордантность значительно варьирует и зависит от многих факторов — возраста близнецов, клинической формы и тяжести болезни, клинических критериев состояния и т. д. Эти особенности определяют большое различие опубликованных результатов: конкордантность в группах ОБ колеблется от 14 до 69 %, в группах ДБ — от 0 до 28 %. Ни при одном из заболеваний конкордантность в парах ОБ не достигает 100 %. Принято считать, что этот показатель отражает вклад генетических факторов в возникновение болезней человека. Дискордантность между ОБ, наоборот, определяется средовыми влияниями. Однако при интерпретации данных близнецовой конкордантности по психическим болезням появляется ряд трудностей. Прежде всего, по наблюдениям психологов, нельзя исключить «взаимную психическую индукцию», которая больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше стремятся к взаимному подражанию во многих сферах деятельности, и это делает затруднительным однозначное определение количественного вклада генетических и средовых факторов в сходство ОБ.

Близнецовый подход должен сочетаться со всеми другими методами генетического анализа, в том числе с молекулярно-биологическими.

В клинической генетике шизофрении при изучении взаимоотношений между наследственными и внешними факторами в развитии психических заболеваний [Heston L. L., 1966] наиболее распространенным подходом является исследование «приемных (adopted) детей — родителей». Детей в самом раннем детстве отделяют от биологических родителей, страдающих шизофренией, и передают в семьи психически здоровых людей. Таким образом, ребенок с наследственным предрасположением к психической болезни попадает в нормальную среду и воспитывается психически здоровыми людьми (приемными родителями). Таким методом S. Kety с соавт. (1976) и другие исследователи убедительно доказали существенную роль наследственных факторов в этиологии эндогенных психозов. У детей, биологические родители которых страдали шизофренией, выросших в семьях психически здоровых людей, обнаруживались симптомы болезни с той же частотой, что и у детей, оставленных в семьях больных шизофренией. Таким образом, исследования «приемных детей — родителей» в психиатрии позволили отвергнуть возражения против генетических основ психозов. Примат психогенеза в происхождении данной группы заболеваний в этих исследованиях не подтвердился [Kessler S., 1980].

В последние десятилетия сформировалось и еще одно направление генетических исследований шизофрении, которое может быть определено как изучение «групп высокого риска». Это специальные многолетние проекты наблюдения детей, родившихся от родителей, больных шизофренией. Наиболее известными являются исследования В. Fish и «Нью-Йоркский проект высокого риска», выполняющийся в Институте психиатрии штата Нью-Йорк с конца 60-х годов [Erlemeyer-Kimling L., 1968, 1997, 1998]. В. Fish были установлены явления дизонтогенеза у детей из групп высокого риска (подробное изложение — см. том 2, раздел VIII, главу 4). Наблюдавшиеся в рамках нью-йоркского проекта дети достигли в настоящее время юношеского и взрослого возраста. По нейрофизиологическим и психологическим (психометрическим) показателям был установлен ряд отражающих особенности когнитивных процессов признаков, характеризующих не только психически заболевших, но и практически здоровых лиц из группы высокого риска, которые могут служить предикторами возникновения шизофрении. Это делает возможным их использование для выделения контингентов лиц, нуждающийся в соответствующих профилактических воздействиях.

В этом разделе были представлены в основном данные клинической генетики. Специальные методы генетического анализа приведены в разделе «Этиология и патогенез».