Вартанян М.Е. ‹‹Биологическая психиатрия››

Современные проблемы генетики психических заболеваний

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕНЕТИКИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

М. Е. Вартанян (1970)

Несмотря на огромное число исследований, посвященных изучению роли наследственных факторов в происхождении психических болезней, наши сведения о фундаментальных закономерностях передачи по наследству психических болезней остаются пока ограниченными (Zerbin-Rudin, 1967).

Дело в том, что психические заболевания человека проявляются большим многообразием внешних признаков, объединяемых в многочисленные психопатологические синдромы. Нозологическая интерпретация этих синдромов вызывает среди психиатров различных школ серьезные разногласия. Последние определяются большим диапазоном взглядов « от концепций единого психоза до попыток рассмотрения отдельных синдромов в качестве самостоятельных нозологических форм. Естественно, это обстоятельство затрудняет решение ряда генетических проблем, требующих четкого определения понятия признака и его содержания, размаха его вариабельности, общности механизмов возникновения и т. д. Все эти вопросы теоретической психиатрии остаются пока недостаточно разработанными.

Большая трудность в изучении генетики психических болезней связана с тем, что психика человека и ее нарушения чрезвычайно подвержены различным внешним влияниям (психологическим, социальным, этническим и др.). Понятно, что в этих условиях осложняется вычленение собственно генетического компонента в этиологии психических болезней. Тем не менее, несмотря на все эти трудности, изучение генетики психических болезней традиционно проводилось во многих странах мира и привело к убедительным доказательствам значительной роли наследственных факторов в развитии этой группы заболеваний,

Во многих отраслях медицины известны заболевания, в учении о которых отражаются основные теоретические проблемы той или иной области знаний. В психиатрии таким заболеванием является шизофрения. Не будет преувеличением сказать, что и генетические аспекты психических болезней наиболее полно отражаются в закономерностях наследования шизофрении. Поэтому дальнейшее обсуждение будет касаться преимущественно проблемы шизофрении.

В настоящее время из огромного количества накопленных фактов в исследованиях генетики шизофрении окончательно доказанными можно считать лишь две закономерности, Перваяиз них заключается в том, что среди родственников больных шизофренией происходит «накопление» случаев заболевания по сравнению с заболеваемостью обычного населения, а риск их заболеваемости прямо пропорционален степени близости родства. Вторая закономерность связана с различной степенью конкордантности по шизофрении между одно- и двуяйцевыми близнецами.

Таблица 1. Частота заболеваемости родственников больных шизофренией по данным разных авторов

Автор, год проведения исследования и страна

Средняя частота заболевания (в %)

среди населения

у сводных братьев и сестер больных

племянники и племянницы больных

родные братья и сестры больных

родители больных

дети больных

Дети, родители которых оба больны

Slater (1965), Англия

0,8

-

14,4

8,0

14,3

40,0

Kallmann (1953), США

0,6

7,0

3,3

11,5

9,2

16,4

68,1

Bleuler (1941), Германия

0,5

-

1,9

10,0

6,0

-

-

Luxenburger (1928) Германия

0,85

-

3,9

8,5

11,7

12,4

-

В связи с этим представляется необходимым кратко проанализировать данные различных авторов, связанные с установлением этих закономерностей.

В табл. 1 суммированы результаты, полученные при изучении заболеваемости шизофренией среди родственников больных. Понятно, что при изучении риска заболеваемости среди членов семей больных шизофренией различные авторы не могли получить абсолютно идентичных результатов, поэтому в табл. 1 цифры, указанные некоторыми исследователями, отражают многие противоречия, связанные с общеизвестными трудностями, существующими в оценке квалификации клинического состояния обследуемых: выборочность материала, отсутствие поправки на возраст и многие другие обстоятельства.

Из табл. 1 видно, что родственники больных шизофренией заболевают в среднем чаще, чем обычное население. При этом важно, что риск заболеваемости увеличивается с возрастанием степени родства членов семьи больного.

Приведенные цифры отражают риск заболеваемости для родственников всех больных шизофренией, без дифференциации на различные формы заболевания. Если пробанды распределяются по формам заболевания на различные группы, то соответственно подвергаются коррекции и цифры, отражающие риск заболеваемости шизофренией для родственников этих больных. Так, например, Еу et, al. (1960), изучая риск заболеваемости для родственников больных параноидной, кататонической и гебефренической формами шизофрении, показал, что члены семей больных параноидной формой болезни имеют меньший риск заболеть, чем родственники больных кататонической и гебефренической формами. Аналогичные данные приводятся и другими авторами (Leonhard, 1959).

Изучение заболеваемости шизофренией среди близнецов также демонстрирует ее зависимость от наследственных факторов. В табл. 2 приведены сводные данные, полученные различными авторами.

Конкордантность в однояйцевых парах значительно выше, чем в парах двуяйцевых близнецов.

Приведенные в табл. 2 результаты, по мнению большинства авторов, рассматриваются как весьма веское доказательство значения наследственной обусловленности шизофренических психозов. Вместе с тем недавно финским исследователем Tienari (1963) были опубликованы данные изучения близнецов в Финляндии, которые показали, что из 16 однояйцевых близнецов, партнеры которых болели шизофренией, ни один не был болен тем же заболеванием. Но анализ изученных Tienari пар однояйцевых близнецов показал, что все обследованные были в возрасте 20-22 лет, и находящийся в этом возрасте еще не заболевший близнец имеет значительный шанс заболеть в будущем. Катамнестическими же сведениями автор пока не располагает. Кроме того, рассмотрение кратких историй болезни, приводимых автором, не убеждает в том, что все описанные им случаи можно без сомнения отнести к кругу шизофренических психозов. Если же среди больных близнецов могли оказаться индивиды, относящиеся к другим диагностическим категориям (например, неврозы, органические заболевания), то тогда наличие высокой степени дискордантности является естественным. Таким образом, результаты Tienari не репрезентативны и иллюстрируют необходимость строгого соблюдения условий подбора и анализа материала для генетических исследований.

Таблица 2. Конкордантность по шизофрении среди однояйцевых и двуяйцевых близнецов поданным различных авторов

Авторы, год проведения исследования

Однояйцевые близнецы

Двуяйцевые близнецы

Всего обследовано

из них конкордантны

%

Всего обследовано пар

из них конкордантны

%

Kallmann (1946), США

174

120

69

296

34

11

Slater (1953), Англия

26

17

65

25

4

16

Essen-Moller (1941), Швеция

11

7

64

27

4

15

Inouye (1961), Япония

55

33

60

11

2

18

Harwald, Hauge (1965), Дания

9

4

44

33

4

12

Tienari (1963), Финляндия

16

0

-

-

-

-

Из табл. 2 видна высокая степень конкордантности по шизофрении в парах однояйцевых близнецов; тем не менее она не равна 100 %. Около 30—35 % однояйцевых близнецов, партнеры которых больны шизофренией, не заболевают психическими болезнями. Это свидетельствует о том, что одних лишь генотипических особенностей далеко не во всех случаях достаточно для проявления шизофренических психозов. Очевидно, экзогенные влияния также принимают какое-то участие в возникновении внешних проявлений болезни. Доказательством этому являются наблюдения Kallmann, в которых автору удалось показать, что в случае разлучения однояйцевых близнецов, минимум за 5 лет до начала заболевания у одного из партнеров конкордантность по шизофрении в этих случаях снижается от 69 до 57 %. Факт разлучения близнецов рассматривался авторами как помещение их в различные социальные, климатические и другие условия окружающей среды, а снижение конкордантности у этих близнецов как свидетельство роли экзогенных влияний на проявление генотипических особенностей организма обследуемых.

Высокую степень конкордантности в парах монозиготных близнецов, по сравнению с дизиготными, обычно принято рассматривать как результат взаимодействия трех основных факторов: генотипической идентичности, тенденции к идентификации личности одного близнеца с другим (вариант психологических внутрипарных взаимоотношений), и, наконец, возможности сходства внешних условий окружающей среды.

Приведенные данные показывают, что возникновение шизофрении определяется сложным взаимодействием как внутренних (наследственных), так и внешних факторов. Конкретный характер этих взаимодействий, их природа и механизмы остаются пока неясными. В настоящее время трудно установить истинное значение каких-либо определенных экзогенных факторов, которые могут приводить к появлению признаков шизофрении. Во всяком случае, не существует доказательств их специфической этиологической роли.

Нет возможности в рамках данного раздела обсудить и многие другие вопросы клинической генетики шизофрении, связанные с решением проблемы нозологического единства этого заболевания, модуса его наследования и т. д. Следует лишь заметить, что по всем этим вопросам среди различных исследователей не существует единого мнения. Более того, многочисленные серьезные трудности, с которыми сталкивается генетик-психиатр при изучении популяционной генетики шизофрении, наводят на мысль о том, что возможность установления этих закономерностей одними лишь клиническими методами исследования является проблематичной.

Из сказанного следует, что представления о роли наследственности в генезе шизофрении сложились на основании результатов, полученных в области популяционной генетики методами клинико-статистического анализа.

Что касается биологической сущности наследования болезни, то до последнего времени генетические гипотезы шизофрении ограничивались в основном умозрительными предположениями, основанными на экстраполяции экспериментальных данных, полученных в области общей генетики (Kallmann, 1961; Denber, Teller, 1963).

В последние годы успехи, достигнутые цитогенетикой и биохимической генетикой, позволили начать прямое изучении биологических процессов, связанных с наследственными детерминантами шизофрении (Е. Ф. Давиденкова, 1966; Tedeschi, Freeman, 1962).

В настоящее время мы находимся у истоков этого направления в изучении шизофрении, и поэтому чрезвычайно важно определить принципиальные подходы к решению данной проблемы. Выбор подхода к изучению биологических механизмов наследования шизофрении определяется практическими возможностями познания сложной цепи процессов, реализующих фенотипическое проявление мутантных генов. Эта цепь в самых общих чертах схематически может быть представлена в следующем виде: ген —> специфический белок -> метаболизм (синтез и распад) веществ небелковой природы; биологически активные нейрогуморальные вещества —» клеточные органеллы (мембраны, синапсы) —> физиологические процессы нервной деятельности и их патология.

Каждый из уровней, начиная от специфического белка и кончая нарушением форм поведения, может рассматриваться как признак, детерминированный одним или несколькими генами. Поэтому теоретически изучение генетических проявлений шизофрении может быть предпринята на любом из указанных уровней.

Более того, некоторыми авторами предпринимались попытки изучить генетические закономерности наследования шизофрении на молекулярном уровне. Обнаруженные серологические различия между дезоксинуклеопротеидами (ДНП) мозга больных шизофренией и психически здоровых лиц могли свидетельствовать о существовании каких-то отличий между ними, что в свою очередь могло быть связано с генетическими дефектами этих субстратов. Однако эти исследования вызывают ряд серьезных критических возражений методического характера, которые были детально рассмотрены в одной из наших ранних публикаций (М. Е. Вартанян, 1963). Вместе с тем, в принципе, при объективной и тщательной постановке эксперимента такой подход не лишен перспектив и может быть предпринят в будущем, поскольку предполагается, что ДНП являются белками гистоновой природы и обладают свойством репрессировать функцию гена, тем самым участвуя в регуляции информационной функции ДНК. Это предположение основано на характерной локализации гистонов в хромосомах и их тесной химической связи с ДНК. В то же время в последние годы было установлено, что добавление гистонов блокирует синтез РНК и белка в ядрах тимуса (Alfrey et al., 1963). Наоборот, частичное освобождение ДНК от гистонов путем их прямого переваривания трипсином вызывало усиление синтеза РНК.

В последнее десятилетие, после того, как появились методические возможности изучения хромосомного состава клеток человека, был предпринят ряд цито-генетических исследований у больных шизофренией с целью установления тех или иных аномалий в количественном или качественном составе хромосом. Следует отметить, что все попытки обнаружить какие-либо специфические нарушения хромосом у больных шизофренией не привели к определенным положительным результатам.

Различными исследователями было показано наличие у некоторой части больных аномалий в хромосомном наборе клеток организма, определяющихся такими нарушениями как трипло-Х, XXY и др. Однако установить связь этих особенностей с сущностью шизофренического процесса не представлялось возможным, так как, кроме шизофрении, обследованные больные страдали выраженной умственной отсталостью (Raphael, Show, 1963). Хотя среди больных шизофренией индивидуумы с хромосомными аномалиями встречаются не чаще чем в 1 % случаев, многочисленными исследованиями показана достоверная связь между хромосомными нарушениями и расстройствами нервно-психической сферы у людей (Е. Ф. Давиденкова, 1966; Kallmann, 1950; Slater, Shields, 1960; Tedeschi, Freeman, 1962). Известно, что у страдающих такими «хромосомными» болезнями, как болезни Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского — Тернера и др., отклонения со стороны нервно-психических функций занимают значительное место в общей клинической картине болезни. Кроме того, в литературе имеются описания случаев сочетания различных хромосомных нарушений, обычно ассоциируемых с умственной отсталостью, с шизофреноподобными картинами у больных с неустановленным точным клиническим диагнозом (Slater, Shields, I960).

Чрезвычайно заманчивой представляется задача выяснить, почему именно психические функции столь универсально затрагиваются при самых различных генетических дефектах организма. Очевидно, большое число генов, участвующих в формировании структуры и функций центральной нервной системы, обладает плейотропным действием, что приводит к возникновению различной степени умственных дефектов.

Недавно были опубликованы данные болгарских исследователей об изучении кариотипа клеток белой крови больных шизофренией, относящихся к так называемым «семейным» формам заболевания, т. е. больных с выраженным наследственным отягощением в пределах одной семьи (М. Т. Цонева-Манева и др., 1965). Авторы утверждают, что такие нарушения, как трипло-Х, XXY, в данных популяциях больных встречаются несколько чаще, чем среди обычного населения. Однако результаты остаются пока неподтвержденными.

На основании имеющегося фактического материала цитологических исследований шизофрении создается впечатление, что наследственная сущность этого заболевания не может определяться и исчерпываться нарушениями на уровне грубых перестроек хромосомного аппарата клеток.

Очевидно, наследственные механизмы развития шизофрении связаны с более тонкими расстройствами генетического аппарата, такими, как генные мутации, прямое обнаружение которых современными методами пока не представляется возможным. Поэтому в настоящее время наиболее важным и перспективным направлением в изучении биологической сущности наследования шизофрении является выявление генетически обусловленных сдвигов в различных звеньях обмена веществ в организме больных.

Генетическая детерминированность патохимических процессов у больных шизофренией может быть установлена путем их изучения у близнецов, а также у родственников больных различными формами шизофрении. Исследования последнего времени подтвердили правомерность такого подхода к изучению генетики шизофрении (Sullivan et al., 1966; А. И. Краснова, 1965). Как следует из работ последнего времени, в биологических жидкостях больных шизофренией присутствуют аномальные метаболиты, способные определенным образом нарушать процессы гликолиза (М. Е. Вартанян, 1963; Д. В. Лозовский и др., 1967). Было отмечено, что нейроны головного мозга в основном в качестве энергетического субстрата используют глюкозу крови, протекающей через мозг, так как отложение больших запасов гликогена в мозгу в нормальных условиях затруднено. Известно также, что превращение глюкозы в клетках головного мозга протекает преимущественно по дыхательному пути. Поэтому изменения в поступлении глюкозы из крови в мозг или нарушения ее превращения в нервной ткани могут заметно сказаться на нормальной функции головного мозга.

В связи с этим, австрийскими исследователями Arnold и Hoffmann (1962) в результате тщательных исследований было установлено, что в сыворотке крови больных шизофренией обнаруживаются соединения, изменяющие нормально протекающие процессы гликолиза в модельных системах in vitro. В качестве последней использовалась система: эритроциты — раствор Локка — сыворотка больных шизофренией или здоровых. В этой системе авторами было изучено влияние сыворотки больных шизофренией на содержание аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ), их отношение АТФ/АДТ и на гексозодифосфат (ГДФ). Было показано, что сыворотка крови больных шизофренией, в отличие от сыворотки здоровых лиц, изменяет соотношение этих соединений в изучаемой системе.

У различных больных шизофренией в результате исследования были выявлены закономерности, которые позволили авторам сгруппировать найденные ими изменения в виде двух факторов: фактор А и фактор Б. Изменения содержания АТФ и АДФ были объединены понятием фактор А, остальные изменения обозначались как фактор Б. В качестве пробандов авторы исследовали больных, не вызывавших диагностических сомнений в отношении шизофрении, у которых в крови обнаруживались соответствующие биохимические сдвиги. Были обследованы члены семей десяти таких больных. В одной семье у родителей больного были обнаружены как фактор Б, так и частично признаки фактора А; оба родителя при этом были клинически здоровы (т. е. являлись носителями задатка). В другой семье, где два сына были больны шизофренией, отец являлся носителем фактора А а мать — фактора Б, причем оба были также клинически здоровыми.

Исследование таким образом всех десяти семей больных шизофренией показало, что фактор А обнаруживался во всех семьях по меньшей мере у одного из родителей. Вместе с тем даже при наличии фактора А у обоих родителей он может не быть обнаружен у их потомства, что, по мнению авторов, может служить предварительным указанием на модус наследования шизофрении.

Фактор Б, вероятно, свидетельствует об отсутствии противодействующей регуляции, которая проявляется особенно в месте перехода на гексозомонофосфатный шунт, вследствие чего снижается продукция богатых энергией фосфатов.

Во всех исследованных семьях по крайней мере у одного из родителей имелся фактор Б. Изучение этих семей показало также, что оба эти фактора не обязательно сопряжены между собой, причем, очевидно, возможно их изолированное наследование. Авторы считают, что в описанных исследованиях им впервые удалось установить наследование биохимического дефекта при шизофрении. Интересно, что обнаруженные биохимические расстройства у больных шизофренией в значительной степени усиливались или выявлялись при различного рода нагрузках, в частности при введении в организм сукцината, т. е. эти расстройства в некоторых случаях имели скрытый характер.

Помимо этого, авторы указывают на большую лабильность метаболизма у больных шизофренией в смысле преформированной тенденции к расстройству равновесия между донаторами и акцепторами фосфатов. Предполагается, что наследственный фактор, собственно, и кроется в такой переформированной лабильности.

На какой срок и как часто возникают расстройства обменных процессов в указанном направлении — это, по мнению авторов, зависит от качества и интенсивности стрессовых условий, с которыми сталкивается и больной в течение жизни.

Следует отметить, что это исследование явилось по существу первой попыткой проанализировать взаимосвязь биохимических сдвигов в организме больных шизофренией с их генотипом.

Биохимический подход к изучению генотипических особенностей организма больных шизофренией затруднен в связи с малой разработанностью вопросов патогенеза этого заболевания. Дело в том, что изучение наследования того или иного биохимического признака приобретает важное значение тогда, когда доказана его определенная связь с механизмами развития самого заболевания. В противном случае поиски соответствующего биохимического наследуемого дефекта приобретают случайный характер с минимальными шансами на успешное его обнаружение. При организации поисков биологических механизмов, определяющих наследование патологических признаков при шизофрении, необходимо исходить из имеющихся популяционных, клинико-статистических данных, основанных на элементарных расчетах заболеваемости и плодовитости больных шизофренией (эти расчеты будут приведены ниже). Выбор тактики в этих поисках в значительной степени зависит от этой исходной генетической гипотезы, которая принимается в качестве рабочей.

Известно, что полезные мутации подхватываются отбором и распространяются в популяции. Концентрация вредных мутантных генов в населении определяется равновесием между мутационным давлением и интенсивностью отбора. В каждом поколении людей появляется громадное количество мутаций, которые грозят нарушить приспособительные признаки вида. В связи с этим естественный отбор систематически очищает популяции от вредных мутаций. Понятно, что в популяции со слабым действием отбора повышается роль мутационного процесса в изменении генетической структуры населения.

Следует напомнить, что дарвиновская теория естественного отбора основана на той очевидной мысли, что качественный вклад каждого родительского поколения зависит от разных индивидуальных особенностей у родителей. В последнее время в связи с достижениями профилактической медицины, улучшением социально-экономических условий жизни основные критерии отбора у человека в значительной степени изменились и определяются преимущественно качеством передаваемого генетического фонда. Отбор происходит без значительной гибели при дифференцированной размножаемости особей разных генотипов. Поэтому качественная и количественная оценка процесса воспроизведения потомства является одним из ведущих критериев отбора.

Многими исследованиями было установлено, что плодовитость больных шизофренией приблизительно в 1!/2~2 раза ниже, чем в популяции психически здоровых людей. Это предположительно может быть связано с рядом обстоятельств. Основные из них следующие: 1) длительное пребывание в условиях психиатрического стационара, в отрыве от семьи; 2) пониженная частота браков среди больных шизофренией; 3) более высокая частота случаев разводов; 4) повышенное число спонтанных абортов и мертворожденных у матерей, больных шизофренией, и т. д.

Вряд ли с уверенностью можно сказать, с какого периода своего существования человечество получило сомнительное преимущество болеть шизофренией. Период, в течение которого мы располагаем относительно достоверными сведениями об этом заболевании, несравненно мал при сопоставлении с многими тысячелетиями эволюционного развития человека. Тем не менее даже за столь короткий промежуток времени убыль больных шизофренией в населении должна была бы оказаться заметной. Однако, по имеющимся статистическим подсчетам, заболеваемость шизофренией не подвержена значительным колебаниям, и ее уровень относительно стабильно поддерживается в населении различных стран. В связи с этим естественно предположить существование каких-то процессов, уравновешивающих действие естественного отбора. Для объяснения причин этого уравновешивающего действия было выдвинуто несколько гипотез. Одна из них связана с предположением о существовании селективных преимуществ у гетерозиготных носителей и некоторых больных шизофренией. Подобная точка зрения была высказана недавно Huxley и соавторами (1964), которые предполагают, что физиологические преимущества гетерозиготных носителей и некоторых больных шизофренией могут выражаться в лучшей переносимости ими различных инфекционных болезней, пониженной реактивности в отношении внешних воздействий (травмы, стрессовые факторы) и т. д. Кстати, еще давно клиницистам было известно, что многие больные шизофренией гораздо слабее, чем здоровые лица, реагировали на инъекции адреналина и сульфазина; колебания артериального давления в ответ на различные эмоциональные раздражители у них были значительно менее выраженными; многие инфекционные процессы у них протекали вяло.

Кроме этого, некоторыми исследователями высказывается мнение о возможных социальных и психологических преимуществах селективного порядка, свойственных гетерозиготным носителям мутантного шизофренического гена.

Другим возможным фактором, уравновешивающим действие отбора, может явиться повышенное по сравнению с нормой воспроизведение потомства в популяции гетерозиготных носителей. Это предположение подтвердилось исследованиями Erlenmeyer-Kimling и Paradowsky (1966), показавших более высокий коэффициент рождаемости у сестер, больных шизофренией, по сравнению со здоровыми женщинами, но и резко сниженную плодовитость больных.

Наконец, высокую частоту шизофрении в населении при пониженной плодовитости больных можно объяснить полилокусной природой генетических механизмов болезни. При этом следует допустить, что должно существовать большое число локусов, мутационные изменения которых могут обусловить моногибридно наследующееся предрасположение к шизофрении. Принимая, что заболеваемость шизофренией среди населения равна приблизительно 0,85 % и плодовитость больных ниже нормы приблизительно в 2 раза, можно подсчитать частоту мутирования.

Для того чтобы проиллюстрировать количественно действие отбора и определяемую по этому отбору интенсивность уравновешивающего процесса, следует рассмотреть две упрощенные гипотезы: а) шизофрения обусловливается доминантными генами, моногибридно детерминирующими заболевание; б) шизофрения обусловливается рецессивными генами, моногибридно детерминирующими заболевание. Приводимые ниже расчеты были опубликованы ранее (В. П. Эфроимсон, М. Е. Вартанян, 1964).

В случае доминантного наследования шизофрении в каждом поколении должно выбывать, заменяясь соответствующими нормальными аллелями, N • 0,85 % • 0,5 генов (где N — численность популяции, N-0,85 % — численность больных шизофренией, а 0,5 — эмпирический коэффициент их плодовитости). В случае рецессивного наследования болезни в каждом поколении должно выбывать N•0,85-0,5-2 генов шизофрении, поскольку каждый не размножающийся больной шизофренией уносит с собой 2 гена шизофрении. Поскольку без уравновешивающего отбор действия мутационного процесса быстро бы снизилось число больных шизофренией, нетрудно подсчитать, что (а) — частота возникновения генов шизофрении в гамету за поколение должна составить, на основе первого допущения:

 2a= 0,85-0,5, откуда

N=0,85-0,5/2=0,21 %, или 2- Ю3, а на основании второго допущения:

 2a=0,85 • 0,5 = 0,85/2 = 0,42 % = 4-Ю-3.

Какую бы из обеих цифр ни брать в качестве основной, очевидно, что для уравновешивания убыли генов шизофрении из популяции требуются такие частоты суммарного мутационного возникновения генов шизофрении, которые на три с лишним порядка превышают приблизительно установленную частоту мутирования индивидуальных локусов человека (1-2- 10~6).

Однако в современной научной психиатрии нет никаких фактических данных, которые могли бы свидетельствовать о возможности мутирования каких-то нормальных генов в шизофренические с частотой, в сотни раз превышающей обычные частоты естественного мутирования. Следовательно, высокая и постоянная частота шизофрении, по всей вероятности, объясняется тем, что в хромосомном комплексе человека имеется большое число генов, из которых мутирование любого может обусловливать моногибридно наследующееся предрасположение к шизофрении.

Крайняя упрощенность приведенных подсчетов очевидна, но никакие поправки на возможную роль провоцирующих факторов среды, на неполноту пенетрантности и т. д. не могут изменить основной вывод о том, что шизофрения может обусловливаться мутациями во многих разных локусах. Интересно, что к такому же конечному выводу пришел Kallmann (1953). Однако его предположение основывалось не на существовании равновесия между мутационным процессом и отбором, а на несоответствии между высокой частотой шизофрении в населении и количеством кровных браков между предками больных, свидетельствующим о том, что каждый из рецессивных генов шизофрении очень редок, а генов этих много.

Таким образом, предположение об участии многих локусов в формировании генотипических особенностей больных шизофренией определяет и принципы подхода к дифференцированному изучению клинических и биологических признаков этого заболевания.

Известно, что клинические проявления шизофрении отличаются выраженным полиморфизмом. Последний касается различных параметров болезни. Манифестация одних форм шизофрении проявляется вялым, исподволь развивающимся процессом, других — внезапным и бурным началом. Одни формы болезни с самого начала приобретают злокачественное течение, приводя к выраженному слабоумию, другие протекают сравнительно благоприятно, без значительной прогредиентности процесса. Некоторые формы, начавшись, продолжают свое последовательное безремиссионное течение, другие протекают приступами, третьи представляют собой промежуточные варианты двух первых типов течения.

Развитие заболевания при одних формах почти всегда удается купировать применением различных медикаментозных средств (а иногда выздоровление наступает спонтанно, без какого-либо лечения), в отношении других — даже длительное применение больших доз лекарственных средств не приводит к заметному улучшению состояния больных.

Можно было бы без труда продолжить подобные противопоставления внешних проявлений болезни, но сказанного достаточно для того, чтобы убедиться в большой гетерогенности признаков, определяющих различные стороны шизофренического процесса. Понятно, что эти признаки не возникают сами по себе. Каждый из них отражает определенные биологические процессы, имея в своей основе какой-то материальный субстрат. Естественно, что такой полиморфизм клинических и связанных с ними биологических признаков болезни может определяться различием генотипов. Это предположение подтверждается специальными исследованиями, проведенными с целью установления зависимости степени наследственной отягощенности больных от формы клинических проявлений шизофрении (Leonhard, 1959; Еу et al., 1960). В результате этих исследований было показано, что даже такой общий признак как степень наследственной отягощенности имеет связь с формой шизофрении. Так, отягощенность в семьях больных простой шизофренией для сибсов составляла 10—11 %, при параноидной форме — 15—16 %, в то же время при периодических формах болезни эта цифра достигала 21—22 %. Аналогичные результаты были получены при рассмотрении различных клинических вариантов кататонии. При разделении последней на простую, смешанную систематизированную и периодическую кататонию оказалось, что эти разновидности болезни отличаются друг от друга по частоте заболеваемости среди их сибсов. У первых эта частота равна 4,6 %, у вторых — 13,8 %, у треть- их — 21,9 %, тогда как частота среди их родителей равна соответственно 1,2 %; 5,6 % и 6,4 %.

Генетическая гетерогенность, обусловливающая развитие шизофрении, проявляется еще больше в случаях появления в потомстве маниакально-депрессивных больных детей, страдающих шизофреническими психозами. Важно подчеркнуть, что сходные генетические факторы объединяют группу психозов, стоящих за рамками классических форм шизофрении. Табл. 3 иллюстрирует эту закономерность.

Из сказанного становится ясно, что шизофрения как заболевание, связанное с выраженным полиморфизмом клинических особенностей, вряд ли может удовлетворять требованиям единого признака для его генетического анализа. Вместе с тем генетическая гетерогенность шизофрении не является абсолютной и ограничивается рамками эндогенных расстройств. Об этом свидетельствуют неудачные попытки подтвердить предположение Penrose о том, что в семьях больных фенилкетонурией происходит накопление случаев эндогенных психозов. Это предположение основывалось на том, что гетерозиготность в отношении фенилкетонурии может способствовать возникновению иных психических заболеваний, в частности, шизофрении. Основательные проверочные исследования этого вопроса, проведенные Perry, показали, что не существует генетической связи между фенилкетонурией и эндогенными формами психозов (Perry, 1966).

Таблица 3. Некоторые нарушения, возможно генетически связанные с классическими формами шизофрении (Shields, I967)

Характер болезни у пробандов

Риск заболеть шизофренией у сиблингов (в %)

Рекуррентная шизофрения

3,3

Поздняя парафрения

3,4

Инволюционный психоз

4,2

Бредовой климактерический психоз

4,7-6,5

Шизофренические реакции

5,3

Смешанные, шизоаффективные психозы

7,1

Паранойя

2,9-8,6

Другим доказательством особого генетического круга шизофрении являются данные К. Ernst и С. Ernst (1965), которые не нашли повышенной заболеваемости шизофренией среди членов семей больных неврозами.

При рассмотрении проблемы генетической гетерогенности шизофрении необходимо подчеркнуть, что сходные закономерности обнаруживаются в других группах психических заболеваний. Так, например, по мере совершенствования наших знаний относительно биохимической сущности некоторых форм олигофрении стало возможным их выделение в качестве самостоятельных болезней (фенилпировиноградная олигофрения и др.) из общей группы заболеваний, характеризующихся умственной отсталостью. Не исключена возможность, что дальнейший прогресс в исследованиях патогенетических механизмов шизофрении приведет к установлению ряда различных по своей сущности групп болезней, объединяемых в настоящее время понятием шизофренического психоза. Можно быть уверенным, что многие из этих вопросов будут решены в процессе биологического изучения наследственных закономерностей психических болезней и шизофрении в частности.

Как уже упоминалось, подходы к изучению биологических механизмов наследования психических заболеваний должны определяться сущностью конкретной генетической гипотезы. Многочисленные клинико-популяционные данные, а также приведенный выше анализ стабильного уровня болезненности шизофренией, с учетом пониженной плодовитости этих больных, делает более предпочтительной для биологических исследований гипотезу о полилокусной природе наследственности при шизофрении. Исходя из полилокусной гипотезы, при шизофрении следует ожидать большого числа различных генных комбинаций и различных биохимических путей, ведущих к их реализации в виде какого-то общего конечного эффекта.

Все сказанное делает необходимым проведение широких мультидисциплинарных исследований биологических процессов, развивающихся на разных уровнях организма больных шизофренией и их родственников. Попытка проведения такого рода исследований впервые была предпринята в Институте психиатрии Академии медицинских наук СССР (Москва).

Предварительное изучение различных биохимических, иммунологических и нейроэндокринных нарушений при шизофрении показало, что их проявление во многом зависит от клинических особенностей развития болезни. В частности, для отдельных биологических признаков была установлена зависимость от таких параметров шизофрении, как тип течения болезни, степень ее злокачественности, время проявления психоза, соотношение позитивных и негативных симптомов и т. д. Другими словами, оказалось, что множественные биологические нарушения при шизофрении отражают лишь отдельные частные механизмы развития болезни. Вместе с тем в этих исследованиях пока не удалось обнаружить какого-либо единого расстройства, характерного для всех больных шизофренией в целом.

Чрезвычайно важно было установить, какие из изученных биологических расстройств при шизофрении являются первичными, генетически обусловленными, и какие — вторичными, отражающими общие закономерности реагирования организма на патогенные факторы. С этой целью было предпринято изучение тех же показателей у родственников и близнецов больных шизофренией. Были обследованы 34 семьи больных шизофренией, составившие в общей сложности 278 лиц. У родственников больных изучалось 8 различных показателей. Из всех изученных биологических нарушений лишь три обнаруживают накопление в популяции родственников больных:

1) наличие в крови аномальных метаболитов, нарушающих превращение глюкозы в модельных экспериментах;

2) иммунологические нарушения (образование противотканевых антител);

3) морфологические особенности лимфоцитов («патологические» формы клеток).

Сопоставление по этим трем признакам родственников больных и контрольных групп испытуемых показало существование статистически достоверных различий между ними. Анализ распределения этих признаков среди родственников больных показывает, что оно имеет аномальный характер. Другими словами, по изученным признакам популяция родственников не является гомогенной и включает группу лиц, которые обнаруживают сходство по описанным признакам с больными шизофренией. Важно отметить, что изученные у родственников больных нарушения не зависели от степени выраженности клинических сдвигов. Для сопоставления полученных результатов все члены обследованных семей были разбиты на три группы в зависимости от их клинического состояния:

а) родственники больных, перенесшие шизофрению и находившиеся в момент обследования в состоянии ремиссии;

б) шизоидные психопаты; в) психически здоровые родственники больных. Сравнительный анализ результатов, полученных в этих группах, позволил установить, что наличие биологических признаков у родственников больных шизофренией не обнаруживает зависимости от характера проявлений болезни.

Наличие у родственников больных шизофренией аналогичных нарушений, свойственных больным, при учете того, что родственники больных находятся в обычных условиях среды, вне психиатрического стационара, свидетельствует о связи этих расстройств с наследственными механизмами болезни, а не с привходящими, случайными факторами.

Естественно, возникает вопрос: какова природа установленных связей между наследственными факторами шизофрении и биологическими нарушениями, проявляющимися как у самих больных, так и у их родственников? Важно выяснить, обязательно ли сочетание обнаруженных биологических признаков в каждом индивидуальном случае болезни? По-видимому, нет. Распределение изученных нами биологических показателей свидетельствует об их стохастической природе. Характер их связи с патологическим процессом в настоящее время может быть определен следующим образом: существование подобных расстройств у индивидуума увеличивает его шансы заболеть шизофренией.

Выявленные у родственников биологические признаки (аномальные метаболиты крови, иммунологические нарушения, патологические формы лимфоцитов), очевидно, отражают элементы генетически преформированных процессов в организме больных, недостаточных, однако, для манифестации заболевания. Тот факт, что эти биологические показатели встречаются приблизительно с одинаковой частотой у больных шизофренией и у их психически здоровых родственников, подтверждает это предположение.

Вряд ли можно думать, что установленные у больных шизофренией и членов их семей нарушения являются прямым проявлением каких-то единичных мутантных генов. Их природа гораздо сложнее, а генетическая детерминированность, очевидно, опосредована многими промежуточными механизмами.

Как было показано исследованиями, проведенными в Институте психиатрии Академии медицинских наук СССР, а также рядом зарубежных авторов, комплекс биологических сдвигов (биохимических, нейроэндокринных, иммунологических и др.), обнаруженных у больных шизофренией, может быть связан с избирательным нарушением таких универсальных структур, как клеточные мембраны. Вполне возможно, что мутирование в различных локусах разными путями интегрируется в едином общем патологическом признаке — нарушении структуры и функции мембран клеток (Р. Лидеман и И. Бокова, 1967; Г. Узунов и др., 1967).

Однако остается неясным, какие факторы должны присоединиться к указанным преформированным механизмам, чтобы перевести их в активный патологический процесс болезни? Эти факторы в свою очередь могут быть как внутренними (генетическими), так и внешними.

Изложенные в настоящей статье некоторые вопросы, характеризующие современное состояние генетических исследований шизофрении, имеют много общего с проблемами наследственности при маниакально-депрессивном психозе, эпилепсии и других психических заболеваниях. Что касается дальнейшего развития исследований генетики психических болезней, то их успех будет зависеть от возможности синтеза клинических, популяционных, биохимических, генеалогических, психологических и биологических аспектов этой проблемы.